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  • lunes, 12 de noviembre de 2012

    ¿Existen formas familiares de la enfermedad de Alzheimer?


    Las formas familiares son relativamente infrecuentes, menos del 10% y tiene un patrón autosómico dominante (AD), con debut en edades tempranas (Early Onset Alzheimer´s Disease ó EOAD), caracterizadas por deterioro cognitivo asociado a otros signos neurológicos como espasticidad, trastornos del control motor, ataxia y convulsiones.

    Debut (años)    Cromosoma             Herencia                       Producto
    Enfermedad de Alzheimer de Inicio Temprano
    28-50            14                             Autosómico Dominante      Presenilina 1
    40-50            1                             Autosómico Dominante       Presenilina 2
    55-65            21                             Autosómico Dominante       Péptido Precursor de Amiloide (APP)
    Enfermedad de Alzheimer de Inicio Tardío
    Tarde o nunca   19                             Autosómico Recesivo       Apolipoproteína E4

    Para saber más:
    Alzheimer ́s Disease – The New Actors of an Old Drama

    viernes, 9 de noviembre de 2012

    ¿En la enfermedad de Alzheimer existen lesiones vasculares cerebrales como los Infartos o Hemorragias?


    Más del 80% de los pacientes presenta angiopatía amiloide cerebral, que afecta a los vasos piales e intra cerebrales especialmente los capilares, los cuales se vuelven afinados, atróficos, fragmentados y torcidos. La membrana basal del endotelio está engrosada e interrumpida, con depósitos amiloides y de colágeno lo que se asocia a una respuesta inflamatoria vascular que incluye el endotelio, la microglia perivascular, los pericitos y los astrocitos, comprometiéndose el funcionamiento de la barrera hemato-encefálica (BHE) (Bowman et al., 2007).

    La capa muscular muestra contracciones por segmentos y el plexo peri vascular está disminuido o ausente. Con frecuencia estos cambios se acompañan de lesiones isquémicas o hemorrágicas. 

    Un meta-análisis que incluye 5 estudios y 450 pacientes (Cordonnier and van der Flier, 2011) encuentra que en el 23% de los casos existen  micro sangramientos caracterizados por un escape focal de hemosiderina desde los pequeños vasos sanguíneos anormales. La prevalencia de microsangramientos es mayor en pacientes con EA que en sujetos con Deterioro Cognitivo Ligero, mientras que en la población general es infrecuente. 

    Los microsangramientos se distribuyen en regiones cortico-subcorticales con predominio del lóbulo occipital, patrón que comparte con la angiopatía amiloide (Zlokovic, 2008).

    jueves, 8 de noviembre de 2012

    ¿La Neuroprotección puede detener el Parkinson?


    La Neuroprotección puede disminuir la velocidad de progresión de la enfermedad, pero aún no logra detenerla ni revertirla.

    Las neurodegeneraciones se caracterizan por la pérdida crónica y lentamente progresiva de poblaciones neuronales específicas. En la enfermedad de Parkinson una de las regiones que se afectan con mayor intensidad y expresividad clínica es la vía nigroestriatal. Mas allá del tratamiento sintomático que intenta controlar los problemas motores sustituyendo el déficit de dopamina, la estrategia de Neuroprotección consiste en evitar o ralentizar la muerte neuronal y si es posible, recuperar los tejidos que ya han sido afectados.

    Se han realizado muchas investigaciones con este objetivo, sin embargo, la neuroprotección es tan difícil de alcanzar como de medir.

    Pudiéramos pensar que sólo tenemos que contar la cantidad de células que sobreviven en un plazo de tiempo luego de la intervención neuroprotectora, pero la sustancia nigra es prácticamente inaccesible ya que se localiza en lo profundo del encéfalo, en el mesencéfalo. Sin embargo, el uso de técnicas de imágenes funcionales como la Tomografía por Emisión de Positrones (Positron Emision Tomography ó PET) o la Tomografía por Emisión de Fotones Únicos (Single Photon Emision Tomography ó SPECT) permiten evaluar, aunque con limitaciones, el estado de las terminales dopaminérgicas y los cambios producidos por las intervenciones terapéuticas o la evolución de la enfermedad.

    Por otro lado, la enfermedad de Parkinson es heterogénea, tiene etiologías, patrones de daño patológico, formas clínicas y evolutivas diferentes con formas agresivas y benignas, lo que complica la tarea de anticipar un pronóstico. Aún así, actualmente consideramos como norma que los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson tienen un rango de progresión entre 4 y 6 puntos por año, medido con la sección III de la Escala Unificada para la Evaluación de la Enfermedad de Parkinson (United Parkinson´s Disease Rating Scale ó UPDRS).

    Hoy se considera que los tipos de diseño de mayor calidad para evaluación de neuroprotección son los de Retirada del Tratamiento (wash out) y el de Demora del Inicio del Tratamiento (wash in o delayed start). 
    En el estudio de Retirada del Tratamiento se comienza con el medicamento activo en un grupo al mismo tiempo que con el placebo en el otro. Luego de un plazo se retira el tratamiento sintomático y se comparan ambos grupos buscando diferencias significativas atribuibles a una disminución de la velocidad de progresión de la enfermedad. 

    El problema con este tipo de estudios consiste en que desconocemos el tiempo necesario para que desaparezcan los efectos sintomáticos, siendo además muy variables para cada individuo dependiendo del estado de la enfermedad y el principio activo evaluado.

    Los estudios que aplican la Demora del Inicio del Tratamiento también comienzan con el fármaco activo en un grupo y el placebo en el otro pero se diferencian del diseño anterior en que la segunda fase comienza al sustituir el placebo por el principio activo. La diferencia entre los grupo debe mantenerse sólo si el principio activo ha producido una modificación del curso de la enfermedad. Éste probablemente es el diseño metodológicamente más limpio y aceptado actualmente.

    En ambos se esperan tres tipos de resultados: 1. Efecto modificador del curso de la enfermedad (¿Neuroprotector?); 2. Efecto sintomático; 3. Efecto indeterminado.
    Bajo estas condiciones se ha intentado probar el efecto neuroprotector de un grupo de tratamientos como la Vitamina E, el Riluzol,  la coenzima Q y el factor neurotrófico derivado de la línea glíal (GDNF) pero los resultados no han sido significativos.

    La evaluación de la Levodopa o los agonistas dopaminérgicos como agentes neuroprotectores no ha sido concluyente ya que existe la interferencia de su efecto sintomático. Sin embargo, existe un estudio que aplicó el diseño de Demora del Inicio del Tratamiento e intentó probar, aunque sin éxito, el efecto neuroprotector del Pramipexol.

    Los Inhibidores de la enzima Mono Amino Oxidasa B (IMAO-B) han sido evaluados en tres grandes estudios: el DATATOP (Deprenyl and Tocopherol Antioxidative Therapy of Parkinsonism), TEMPO y el ADAGIO (Attenuation of Disease progression with Azilect Given Once daily). Este último emplea un diseño de Demora del Inicio del Tratamiento en el que se demuestra que el grupo con Rasagilina tuvo a los nueve meses una progresión más lenta que el grupo placebo, con una diferencia estadísticamente significativa de 1,7 puntos en la escala UPDRS, lo que representa una discrepancia del 38% a favor del efecto neuroprotector de la Rasagilina.

    En un ensayo clínico a doble ciego se encontró un aumento de las capacidades cognitivas en pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con Rasagilina con diferencias significativas para los dominios de fluencia verbal, prueba de Stroop y el span de dígitos reversos. Esto resulta particularmente interesante en un momento en que las complicaciones no motoras y fundamentalmente el deterioro cognitivo y la demencia se reconocen como el mayor problema a solucionar en los pacientes de larga evolución. Queda por determinar cómo se produce este beneficio y si puede mantenerse en el tiempo.

    Actualmente existe un intenso debate en la comunidad científica sobre la importancia de estos resultados así como el alcance y las limitaciones de los ensayos sobre neuroprotección.

    ¿Se puede diagnosticar el Alzheimer antes de la Demencia?

    La enfermedad de Alzheimer es mucho más que Demencia. Los primeros daños ocurren a nivel celular y molecular y pueden ser detectados décadas antes de los cambios de memoria. Esto es lo que ha demostrado la investigación conducida por Eric M Reiman en la que se demuestra que los primeros cambios pueden ser detectados entre 15 a 20 años antes de las primeras quejas.

    Lo primero en suceder (15 a 20 años antes de la Demencia) es un cambio en el metabolismo del Amiloide cerebral, con acumulación de residuos beta-42 en el tejido cerebral al mismo tiempo que disminuyen los niveles de este péptido en el  Líquido Cefalorraquídeo.

    Le sigue una disminución de las conexiones entre neuronas (sinapsis) que puede ser comprobada con técnicas sofisticadas como la Resonancia Magnética Funcional o el PET con Fluoro Deoxi Glucosa (PET-FDG).

    Más adelante (5 a 10 años antes de la Demencia) existe un aumento de la proteína Tau, normal y fosforilada, también detectable en el Líquido Cefalorraquídeo.

    Hasta este momento el sujeto permanece asintomático, con una función mental y un desempeño cognitivo normal, sin embargo, la enfermedad de Alzheimer ha estado avanzando lentamente, minando los circuitos cerebrales y llevando al límite los mecanismos de compensación y la reserva cognitiva.

    La atrofia cerebral sólo se presenta algunos años o meses antes de que comiencen los primeros problemas de memoria, momento conocido como Deterioro Cognitivo Mínimo. Luego de esto la enfermedad de Alzheimer se hace obvia porque la persona continua perdiendo facultades hasta requerir ayuda para las actividades de la vida diaria.

    El reconocimiento de las etapas muy tempranas en la enfermedad de Alzheimer es fundamental para el tratamiento preventivo exitoso.

    Para saber más:
    New Diagnostic Criteria for Alzheimer's Disease and Mild Cognitive Impairment for the Practical Neurologist; Andrew E Budson; Paul R Solomon;  Pract Neurol. 2012;12(2):88-96.

    Brain imaging and fl   uid biomarker analysis in young adults at genetic risk for autosomal dominant Alzheimer’s disease in the presenilin 1 E280A kindred: a case-control study; Eric M Reiman; Lancet Neurology 2012.

    Pre-dementia clinical stages in presenilin 1 E280A familial early-onset Alzheimer’s disease: a retrospective cohort study; Natalia Acosta-Baena; Lancet Neurology 2011.





    martes, 6 de noviembre de 2012

    ¿Qué son los Ovillos Neurofibrilares del Alzheimer?


    Los Ovillos Neurofibrilares (ONF) se encuentran dentro de las neuronas y son ocasionados por la acumulación de inclusiones en forma de llama alargada y a veces forman una cesta alrededor del núcleo. Son basófilos a la tinción hematoxilina y eosina (HE) y se impregnan fuertemente con tinciones de plata. Sucesivamente las inclusiones llenan el citoplasma, particularmente en el soma y la dendrita apical provocando la neuorodegeneración y muerte neuronal principalmente por mecanismos apoptóticos, quedando luego sólo el citoesqueleto como nódulos sepulcrales o fantasmas.

    El desarrollo de nuevas técnicas de tinción permite visualizar las proteínas Tau fosforiladas (Tau-p)  cuando aún son solubles, en estados cada vez más tempranos llamados pre-fibrilares, que son la base de la clasificación según los estados evolutivos de Braak, lo que ha sugerido cambios en los criterios diagnósticos patológicos.

    Los ONF se distribuyen en regiones muy características como el alocortex entorrinal y perirrinal, región CA1 del hipocampo y amígdala. También se encuentran en el núcleo basal de Meynert, Isocortex temporal (áreas 20 y 21 de Brodmann) y el resto de las estructuras hipocámpicas (CA3, CA4, giro dentado y presubículo). Los ONF coinciden con las PS en regiones fronto temporales aunque su presencia es menor fuera de las estructuras límbicas.

    Estudios recientes realizados con pacientes con diagnóstico probable de EA demuestran que menos de un tercio de los casos presentaban una patología “pura”, siendo más frecuente la asociación de las PS y los ONF con lesiones vasculares (50%) o cuerpos de Lewy (20%).

    Para saber más:


    ¿Qué son las Placas Seniles del Alzheimer?

    Las Placas Seniles (PS) se observan en el intersticio, entre neuronas. Miden entre 20 y 100 micras y están constituidas por un núcleo o core cuyo principal componente es el beta amiloide (βA). Este núcleo se  encuentra rodeado por neuritas degeneradas, microglias activadas y astrocitos que le dan un aspecto de nido. Otras sustancias que conforman las PS son la alfa sinucleína (principal componente no amiloide), alfa 1 antiquimotripsina, alfa 2 macroglobulina,  apolipoproteína E, ubiquitina y las presenilinas. 

    También se distinguen neuronas con degeneración neurofibrilar alrededor pero no en contacto con las placas. Por su aspecto se clasifican en:
    a) Difusas. Formadas por una delicada red de finas fibrillas de filamentos de amiloide, sin neuritas degeneradas. Su centro y sus límites no están bien definidos.
    b) Primitivas. Son las más frecuentes. Se caracterizan por depósitos extracelulares desordenados de βA no fibrilar o escasamente fibrilar. No presentan centro definido pero sus límites son más precisos.
    c) Clásicas. También llamadas placas neuríticas, presentan un centro amiloide y una corona en la periferia compuesta por astrocitos reactivos, microglía y neuritas distróficas que corresponden a dendritas y axones degenerados.
    d) Quemadas. Sólo presentan un centro condensado de amiloide. No tiene componentes celulares. 
    Estas formas representan los diferentes estados evolutivos de las placas, que comienzan con la acumulación difusa de amiloide, luego éste se organiza y define, asociándose la respuesta inmunológica y finalmente desaparecen los elementos celulares. 
    Las PS son relativamente poco frecuentes en estructuras límbicas y más visibles en neocórtex de regiones fronto temporales y occipitales, respetando las áreas sensorimotoras primarias. Se encuentran en los cerebros de personas sin déficit cognitivos, aunque en menor proporción (Tabla 1). 
    Concentraciones mayores son criterios para el diagnóstico patológico de EA.

    Edad (años)/Cantidad de Placas Seniles
    Menos de 50: Menos de 5
    Entre 50 a 65: Menos de 9
    Entre 66 a 75: Menos de 11
    Más de 75: Menos de 16

    Tabla1. Cantidad de Placas Seniles (PS) por mm3 vistas al microscopio óptico con un aumento de 200x.

    Actualmente se puede seguir la progresión de los depósitos βA en vivo empleando Tomografía por Emisión de Positrones marcada con el compuesto Pittsburg (Carbon-11-Pittsburgh compound B Positron Emission Tomography ó PIB-PET) que correlaciona con el número de PS. Con esta técnica se demuestra una distribución cerebral amplia, tanto en sujetos normales como en pacientes con EA. Un estudio (Engler et al., 2006) comparó la señal PIB-PET de controles sanos con la de pacientes con EA encontrando que era mayor en los últimos. Inesperadamente la diferencia más notable se halló en el estriado. Otras regiones con diferencias significativas fueron la corteza frontal, temporal y occipital. Al repetir esta prueba luego de dos años sólo existió una diferencia significativa en la corteza occipital de pacientes con EA. El cambio de señal PIB-PET no correlacionó con la progresión del deterioro cognitivo lo que sugiere que luego de un periodo inicial el depósito βA se estabiliza.

    Algunas formas familiares como las mutaciones de Presenilina 1 que ocasionan una variante de EA presentan PS atípicas que coexisten con las usuales. Son placas en forma de algodón (Cotton Wool), que carecen de centro definido o neuritas distróficas. Su distribución es igualmente infrecuente, presentando altas concentraciones en la representación de miembros inferiores de la corteza motora, lo que es congruente con la espasticidad de inicio temprano que muchas veces acompaña los trastornos de memoria y visuoespaciales (Koivunen et al., 2008).

    ¿Cómo luce el cerebro de una persona con Alzheimer?


    A simple vista la enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por una afectación global, bilateral y simétrica de ambos hemisferios con predominio cortical y respeto relativo de estructuras subcorticales. Existe disminución de la transparencia y fibrosis de las leptomeninges y grandes lagunas subaracnoideas por los espacios dejados entre los surcos cerebrales. Bajo las meninges se encuentra un cerebro pálido con bajo peso de aproximadamente 800 a 1000g contra 1300 a 1700g en el adulto normal. 

    Existe una mayor afectación de las áreas de asociación fronto temporo parietales y en menor grado de áreas sensorio motoras primarias y lóbulo paracentral. La región más comprometida es la cara mesial del lóbulo temporal y especialmente la corteza entorrinal. El aumento de los ventrículos es secundario a la pérdida de parénquima.

    Un reciente meta-análisis basado en resultado de neuroimágenes reveló que en la EA inicial existe una afectación estructural de las regiones del hipocampo, mientras que funcionalmente se afectan los lóbulos parietales, lo cual pudiera estar causado por la disfunción de la amígdala por depósitos amiloides y por la desconexión del hipocampo por la interrupción de sus vías (Schroeter et al., 2009).

    Esquema del Cerebro de un paciente con enfermedad de Alzheimer. A la izquierda un hemisferio normal, a la derecha un hemisferio atrofiado, con inclusiones típicas: Ovillos Neurofibrilares y Placas Amiloides.

    Aunque no define la enfermedad, usualmente existe afectación de la sustancia blanca subcortical tanto en forma de leucoaraiosis como de pequeños infartos, así como cambios ateroescleróticos en las grandes arterias.

    Existen formas atípicas o asimétricas donde la degeneración y atrofia se restringe a un lóbulo cerebral o a un hemisferio. Una serie de casos  demuestra que estos fenotipos no son tan infrecuentes como se suponía (Alladi et al., 2007). 

    La patología de EA es un sustrato común en fenotipos como Atrofia Cortical Posterior, Afasia Progresiva No Fluente y la Degeneración Cortico Basal aunque es rara en otros como la Demencia Semántica y la Demencia Fronto Temporal. En el caso de la Afasia Progresiva No Fluente la mayoría de los casos presenta patología propia de EA.

    Para saber más:

    ¿Cuántos tipos de Parkinson hay?


    Actualmente se considera que sólo existe una enfermedad de Parkinson pero la realidad es un poco diferente. Se pueden distinguir varias formas clínicas y evolutivas, con diferente expresión y pronóstico.
    Por ejemplo, los pacientes relativamente jóvenes, por debajo de 65 años, que comienzan con temblor generalmente presentan formas benignas, con una respuesta al tratamiento buena y prolongada.

    Con este grupo de pacientes hay que pensar a muy largo plazo por lo que el tratamiento inicial debe combinar un neuroprotector como la Rasagilina (Teva) y un agonista Dopaminérgico, preferiblemente de liberación prolongada como el Pramipexol, el Ropinirol o los parches de Rotigotina.

    En cambio, los sujetos cuyos signos iniciales son la torpeza, rigidez, lentitud y sobre todo trastornos de la postura y la marcha suelen presentar una evolución un poco más rápida. El debut de los síntomas en mayores de 70 años y la presencia de otras enfermedades como la diabetes y  la hipertensión son elementos que pueden disminuir la capacidad de respuesta ante el Parkinson.

    En los pacientes mayores de 70 años el tratamiento farmacológico suele comenzar con formulaciones de Levodopa, como el Stalevo (Levodopa/Carbidopa/Entacapone) y si es necesario se asocian con fármacos de segunda línea.

    Sin embargo, existe una forma de conocer con mayor certeza el pronóstico de un paciente con enfermedad de Parkinson. Se trata de aplicar “La Regla de los 5 años” que se basa en la progresión lineal característica de los síntomas motores y la discapacidad.

    Es decir: Así como haya evolucionado en los primeros cinco años lo hará en los próximos cinco y en los otros cinco etc. Si el paciente tuvo pocos síntomas en los primeros cinco años, respondió bien al tratamiento, tuvo poca o ninguna discapacidad entonces es muy probable que los próximos cinco años sean igual de benignos.

    Esta regla se cumple para la enfermedad de Parkinson pero no se comporta igual para otras enfermedades muy parecidas llamadas en conjunto Parkinsonismos.

    TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON En la actualidad la Enfermedad de Parkinson no es curable. Sin embargo cuenta con un tratamie...

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