¿La Neuroprotección puede detener el Parkinson?

La Neuroprotección puede disminuir la velocidad de progresión de la enfermedad, pero aún no logra detenerla ni revertirla.

Las neurodegeneraciones se caracterizan por la pérdida crónica y lentamente progresiva de poblaciones neuronales específicas. En la enfermedad de Parkinson una de las regiones que se afectan con mayor intensidad y expresividad clínica es la vía nigroestriatal. Mas allá del tratamiento sintomático que intenta controlar los problemas motores sustituyendo el déficit de dopamina, la estrategia de Neuroprotección consiste en evitar o ralentizar la muerte neuronal y si es posible, recuperar los tejidos que ya han sido afectados.

Se han realizado muchas investigaciones con este objetivo, sin embargo, la neuroprotección es tan difícil de alcanzar como de medir.

Pudiéramos pensar que sólo tenemos que contar la cantidad de células que sobreviven en un plazo de tiempo luego de la intervención neuroprotectora, pero la sustancia nigra es prácticamente inaccesible ya que se localiza en lo profundo del encéfalo, en el mesencéfalo. Sin embargo, el uso de técnicas de imágenes funcionales como la Tomografía por Emisión de Positrones (Positron Emision Tomography ó PET) o la Tomografía por Emisión de Fotones Únicos (Single Photon Emision Tomography ó SPECT) permiten evaluar, aunque con limitaciones, el estado de las terminales dopaminérgicas y los cambios producidos por las intervenciones terapéuticas o la evolución de la enfermedad.

Por otro lado, la enfermedad de Parkinson es heterogénea, tiene etiologías, patrones de daño patológico, formas clínicas y evolutivas diferentes con formas agresivas y benignas, lo que complica la tarea de anticipar un pronóstico. Aún así, actualmente consideramos como norma que los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson tienen un rango de progresión entre 4 y 6 puntos por año, medido con la sección III de la Escala Unificada para la Evaluación de la Enfermedad de Parkinson (United Parkinson´s Disease Rating Scale ó UPDRS).

Hoy se considera que los tipos de diseño de mayor calidad para evaluación de neuroprotección son los de Retirada del Tratamiento (wash out) y el de Demora del Inicio del Tratamiento (wash in o delayed start). 

En el estudio de Retirada del Tratamiento se comienza con el medicamento activo en un grupo al mismo tiempo que con el placebo en el otro. Luego de un plazo se retira el tratamiento sintomático y se comparan ambos grupos buscando diferencias significativas atribuibles a una disminución de la velocidad de progresión de la enfermedad. 

El problema con este tipo de estudios consiste en que desconocemos el tiempo necesario para que desaparezcan los efectos sintomáticos, siendo además muy variables para cada individuo dependiendo del estado de la enfermedad y el principio activo evaluado.

Los estudios que aplican la Demora del Inicio del Tratamiento también comienzan con el fármaco activo en un grupo y el placebo en el otro pero se diferencian del diseño anterior en que la segunda fase comienza al sustituir el placebo por el principio activo. La diferencia entre los grupo debe mantenerse sólo si el principio activo ha producido una modificación del curso de la enfermedad. Éste probablemente es el diseño metodológicamente más limpio y aceptado actualmente.

En ambos se esperan tres tipos de resultados: 1. Efecto modificador del curso de la enfermedad (¿Neuroprotector?); 2. Efecto sintomático; 3. Efecto indeterminado.

Bajo estas condiciones se ha intentado probar el efecto neuroprotector de un grupo de tratamientos como la Vitamina E, el Riluzol,  la coenzima Q y el factor neurotrófico derivado de la línea glíal (GDNF) pero los resultados no han sido significativos.

La evaluación de la Levodopa o los agonistas dopaminérgicos como agentes neuroprotectores no ha sido concluyente ya que existe la interferencia de su efecto sintomático. Sin embargo, existe un estudio que aplicó el diseño de Demora del Inicio del Tratamiento e intentó probar, aunque sin éxito, el efecto neuroprotector del Pramipexol.

Los Inhibidores de la enzima Mono Amino Oxidasa B (IMAO-B) han sido evaluados en tres grandes estudios: el DATATOP (Deprenyl and Tocopherol Antioxidative Therapy of Parkinsonism), TEMPO y el ADAGIO (Attenuation of Disease progression with Azilect Given Once daily). Este último emplea un diseño de Demora del Inicio del Tratamiento en el que se demuestra que el grupo con Rasagilina tuvo a los nueve meses una progresión más lenta que el grupo placebo, con una diferencia estadísticamente significativa de 1,7 puntos en la escala UPDRS, lo que representa una discrepancia del 38% a favor del efecto neuroprotector de la Rasagilina.

En un ensayo clínico a doble ciego se encontró un aumento de las capacidades cognitivas en pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con Rasagilina con diferencias significativas para los dominios de fluencia verbal, prueba de Stroop y el span de dígitos reversos. Esto resulta particularmente interesante en un momento en que las complicaciones no motoras y fundamentalmente el deterioro cognitivo y la demencia se reconocen como el mayor problema a solucionar en los pacientes de larga evolución. Queda por determinar cómo se produce este beneficio y si puede mantenerse en el tiempo.

Actualmente existe un intenso debate en la comunidad científica sobre la importancia de estos resultados así como el alcance y las limitaciones de los ensayos sobre neuroprotección.