¿Existen formas familiares de la enfermedad de Alzheimer?

Las formas familiares son relativamente infrecuentes, menos del 10% y tiene un patrón autosómico dominante (AD), con debut en edades tempranas (Early Onset Alzheimer´s Disease ó EOAD), caracterizadas por deterioro cognitivo asociado a otros signos neurológicos como espasticidad, trastornos del control motor, ataxia y convulsiones.

Debut (años)    Cromosoma             Herencia                       Producto
Enfermedad de Alzheimer de Inicio Temprano
28-50            14                             Autosómico Dominante      Presenilina 1
40-50            1                             Autosómico Dominante       Presenilina 2
55-65            21                             Autosómico Dominante       Péptido Precursor de Amiloide (APP)
Enfermedad de Alzheimer de Inicio Tardío
Tarde o nunca   19                             Autosómico Recesivo       Apolipoproteína E4

Para saber más:
Alzheimer ́s Disease – The New Actors of an Old Drama

¿En la enfermedad de Alzheimer existen lesiones vasculares cerebrales como los Infartos o Hemorragias?

Más del 80% de los pacientes presenta angiopatía amiloide cerebral, que afecta a los vasos piales e intra cerebrales especialmente los capilares, los cuales se vuelven afinados, atróficos, fragmentados y torcidos. La membrana basal del endotelio está engrosada e interrumpida, con depósitos amiloides y de colágeno lo que se asocia a una respuesta inflamatoria vascular que incluye el endotelio, la microglia perivascular, los pericitos y los astrocitos, comprometiéndose el funcionamiento de la barrera hemato-encefálica (BHE) (Bowman et al., 2007).

La capa muscular muestra contracciones por segmentos y el plexo peri vascular está disminuido o ausente. Con frecuencia estos cambios se acompañan de lesiones isquémicas o hemorrágicas. 

Un meta-análisis que incluye 5 estudios y 450 pacientes (Cordonnier and van der Flier, 2011) encuentra que en el 23% de los casos existen  micro sangramientos caracterizados por un escape focal de hemosiderina desde los pequeños vasos sanguíneos anormales. La prevalencia de microsangramientos es mayor en pacientes con EA que en sujetos con Deterioro Cognitivo Ligero, mientras que en la población general es infrecuente. 

Los microsangramientos se distribuyen en regiones cortico-subcorticales con predominio del lóbulo occipital, patrón que comparte con la angiopatía amiloide (Zlokovic, 2008).

¿La Neuroprotección puede detener el Parkinson?

La Neuroprotección puede disminuir la velocidad de progresión de la enfermedad, pero aún no logra detenerla ni revertirla.

Las neurodegeneraciones se caracterizan por la pérdida crónica y lentamente progresiva de poblaciones neuronales específicas. En la enfermedad de Parkinson una de las regiones que se afectan con mayor intensidad y expresividad clínica es la vía nigroestriatal. Mas allá del tratamiento sintomático que intenta controlar los problemas motores sustituyendo el déficit de dopamina, la estrategia de Neuroprotección consiste en evitar o ralentizar la muerte neuronal y si es posible, recuperar los tejidos que ya han sido afectados.

Se han realizado muchas investigaciones con este objetivo, sin embargo, la neuroprotección es tan difícil de alcanzar como de medir.

Pudiéramos pensar que sólo tenemos que contar la cantidad de células que sobreviven en un plazo de tiempo luego de la intervención neuroprotectora, pero la sustancia nigra es prácticamente inaccesible ya que se localiza en lo profundo del encéfalo, en el mesencéfalo. Sin embargo, el uso de técnicas de imágenes funcionales como la Tomografía por Emisión de Positrones (Positron Emision Tomography ó PET) o la Tomografía por Emisión de Fotones Únicos (Single Photon Emision Tomography ó SPECT) permiten evaluar, aunque con limitaciones, el estado de las terminales dopaminérgicas y los cambios producidos por las intervenciones terapéuticas o la evolución de la enfermedad.

Por otro lado, la enfermedad de Parkinson es heterogénea, tiene etiologías, patrones de daño patológico, formas clínicas y evolutivas diferentes con formas agresivas y benignas, lo que complica la tarea de anticipar un pronóstico. Aún así, actualmente consideramos como norma que los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson tienen un rango de progresión entre 4 y 6 puntos por año, medido con la sección III de la Escala Unificada para la Evaluación de la Enfermedad de Parkinson (United Parkinson´s Disease Rating Scale ó UPDRS).

Hoy se considera que los tipos de diseño de mayor calidad para evaluación de neuroprotección son los de Retirada del Tratamiento (wash out) y el de Demora del Inicio del Tratamiento (wash in o delayed start). 

En el estudio de Retirada del Tratamiento se comienza con el medicamento activo en un grupo al mismo tiempo que con el placebo en el otro. Luego de un plazo se retira el tratamiento sintomático y se comparan ambos grupos buscando diferencias significativas atribuibles a una disminución de la velocidad de progresión de la enfermedad. 

El problema con este tipo de estudios consiste en que desconocemos el tiempo necesario para que desaparezcan los efectos sintomáticos, siendo además muy variables para cada individuo dependiendo del estado de la enfermedad y el principio activo evaluado.

Los estudios que aplican la Demora del Inicio del Tratamiento también comienzan con el fármaco activo en un grupo y el placebo en el otro pero se diferencian del diseño anterior en que la segunda fase comienza al sustituir el placebo por el principio activo. La diferencia entre los grupo debe mantenerse sólo si el principio activo ha producido una modificación del curso de la enfermedad. Éste probablemente es el diseño metodológicamente más limpio y aceptado actualmente.

En ambos se esperan tres tipos de resultados: 1. Efecto modificador del curso de la enfermedad (¿Neuroprotector?); 2. Efecto sintomático; 3. Efecto indeterminado.

Bajo estas condiciones se ha intentado probar el efecto neuroprotector de un grupo de tratamientos como la Vitamina E, el Riluzol,  la coenzima Q y el factor neurotrófico derivado de la línea glíal (GDNF) pero los resultados no han sido significativos.

La evaluación de la Levodopa o los agonistas dopaminérgicos como agentes neuroprotectores no ha sido concluyente ya que existe la interferencia de su efecto sintomático. Sin embargo, existe un estudio que aplicó el diseño de Demora del Inicio del Tratamiento e intentó probar, aunque sin éxito, el efecto neuroprotector del Pramipexol.

Los Inhibidores de la enzima Mono Amino Oxidasa B (IMAO-B) han sido evaluados en tres grandes estudios: el DATATOP (Deprenyl and Tocopherol Antioxidative Therapy of Parkinsonism), TEMPO y el ADAGIO (Attenuation of Disease progression with Azilect Given Once daily). Este último emplea un diseño de Demora del Inicio del Tratamiento en el que se demuestra que el grupo con Rasagilina tuvo a los nueve meses una progresión más lenta que el grupo placebo, con una diferencia estadísticamente significativa de 1,7 puntos en la escala UPDRS, lo que representa una discrepancia del 38% a favor del efecto neuroprotector de la Rasagilina.

En un ensayo clínico a doble ciego se encontró un aumento de las capacidades cognitivas en pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con Rasagilina con diferencias significativas para los dominios de fluencia verbal, prueba de Stroop y el span de dígitos reversos. Esto resulta particularmente interesante en un momento en que las complicaciones no motoras y fundamentalmente el deterioro cognitivo y la demencia se reconocen como el mayor problema a solucionar en los pacientes de larga evolución. Queda por determinar cómo se produce este beneficio y si puede mantenerse en el tiempo.

Actualmente existe un intenso debate en la comunidad científica sobre la importancia de estos resultados así como el alcance y las limitaciones de los ensayos sobre neuroprotección.

¿Se puede diagnosticar el Alzheimer antes de la Demencia?

La enfermedad de Alzheimer es mucho más que Demencia. Los primeros daños ocurren a nivel celular y molecular y pueden ser detectados décadas antes de los cambios de memoria. Esto es lo que ha demostrado la investigación conducida por Eric M Reiman en la que se demuestra que los primeros cambios pueden ser detectados entre 15 a 20 años antes de las primeras quejas.

Lo primero en suceder (15 a 20 años antes de la Demencia) es un cambio en el metabolismo del Amiloide cerebral, con acumulación de residuos beta-42 en el tejido cerebral al mismo tiempo que disminuyen los niveles de este péptido en el  Líquido Cefalorraquídeo.

Le sigue una disminución de las conexiones entre neuronas (sinapsis) que puede ser comprobada con técnicas sofisticadas como la Resonancia Magnética Funcional o el PET con Fluoro Deoxi Glucosa (PET-FDG).

Más adelante (5 a 10 años antes de la Demencia) existe un aumento de la proteína Tau, normal y fosforilada, también detectable en el Líquido Cefalorraquídeo.

Hasta este momento el sujeto permanece asintomático, con una función mental y un desempeño cognitivo normal, sin embargo, la enfermedad de Alzheimer ha estado avanzando lentamente, minando los circuitos cerebrales y llevando al límite los mecanismos de compensación y la reserva cognitiva.

La atrofia cerebral sólo se presenta algunos años o meses antes de que comiencen los primeros problemas de memoria, momento conocido como Deterioro Cognitivo Mínimo. Luego de esto la enfermedad de Alzheimer se hace obvia porque la persona continua perdiendo facultades hasta requerir ayuda para las actividades de la vida diaria.

El reconocimiento de las etapas muy tempranas en la enfermedad de Alzheimer es fundamental para el tratamiento preventivo exitoso.

Para saber más:

New Diagnostic Criteria for Alzheimer's Disease and Mild Cognitive Impairment for the Practical Neurologist; Andrew E Budson; Paul R Solomon;  Pract Neurol. 2012;12(2):88-96.

Brain imaging and fl   uid biomarker analysis in young adults at genetic risk for autosomal dominant Alzheimer’s disease in the presenilin 1 E280A kindred: a case-control study; Eric M Reiman; Lancet Neurology 2012.

Pre-dementia clinical stages in presenilin 1 E280A familial early-onset Alzheimer’s disease: a retrospective cohort study; Natalia Acosta-Baena; Lancet Neurology 2011.

¿Qué son los Ovillos Neurofibrilares del Alzheimer?

Los Ovillos Neurofibrilares (ONF) se encuentran dentro de las neuronas y son ocasionados por la acumulación de inclusiones en forma de llama alargada y a veces forman una cesta alrededor del núcleo. Son basófilos a la tinción hematoxilina y eosina (HE) y se impregnan fuertemente con tinciones de plata. Sucesivamente las inclusiones llenan el citoplasma, particularmente en el soma y la dendrita apical provocando la neuorodegeneración y muerte neuronal principalmente por mecanismos apoptóticos, quedando luego sólo el citoesqueleto como nódulos sepulcrales o fantasmas.

El desarrollo de nuevas técnicas de tinción permite visualizar las proteínas Tau fosforiladas (Tau-p)  cuando aún son solubles, en estados cada vez más tempranos llamados pre-fibrilares, que son la base de la clasificación según los estados evolutivos de Braak, lo que ha sugerido cambios en los criterios diagnósticos patológicos.

Los ONF se distribuyen en regiones muy características como el alocortex entorrinal y perirrinal, región CA1 del hipocampo y amígdala. También se encuentran en el núcleo basal de Meynert, Isocortex temporal (áreas 20 y 21 de Brodmann) y el resto de las estructuras hipocámpicas (CA3, CA4, giro dentado y presubículo). Los ONF coinciden con las PS en regiones fronto temporales aunque su presencia es menor fuera de las estructuras límbicas.

Estudios recientes realizados con pacientes con diagnóstico probable de EA demuestran que menos de un tercio de los casos presentaban una patología “pura”, siendo más frecuente la asociación de las PS y los ONF con lesiones vasculares (50%) o cuerpos de Lewy (20%).

Para saber más:

Alzheimer´s Disease – The New Actors of an Old Drama

¿Qué son las Placas Seniles del Alzheimer?

Las Placas Seniles (PS) se observan en el intersticio, entre neuronas. Miden entre 20 y 100 micras y están constituidas por un núcleo o core cuyo principal componente es el beta amiloide (βA). Este núcleo se  encuentra rodeado por neuritas degeneradas, microglias activadas y astrocitos que le dan un aspecto de nido. Otras sustancias que conforman las PS son la alfa sinucleína (principal componente no amiloide), alfa 1 antiquimotripsina, alfa 2 macroglobulina,  apolipoproteína E, ubiquitina y las presenilinas. 

También se distinguen neuronas con degeneración neurofibrilar alrededor pero no en contacto con las placas. Por su aspecto se clasifican en:

a) Difusas. Formadas por una delicada red de finas fibrillas de filamentos de amiloide, sin neuritas degeneradas. Su centro y sus límites no están bien definidos.

b) Primitivas. Son las más frecuentes. Se caracterizan por depósitos extracelulares desordenados de βA no fibrilar o escasamente fibrilar. No presentan centro definido pero sus límites son más precisos.

c) Clásicas. También llamadas placas neuríticas, presentan un centro amiloide y una corona en la periferia compuesta por astrocitos reactivos, microglía y neuritas distróficas que corresponden a dendritas y axones degenerados.

d) Quemadas. Sólo presentan un centro condensado de amiloide. No tiene componentes celulares. 

Estas formas representan los diferentes estados evolutivos de las placas, que comienzan con la acumulación difusa de amiloide, luego éste se organiza y define, asociándose la respuesta inmunológica y finalmente desaparecen los elementos celulares. 

Las PS son relativamente poco frecuentes en estructuras límbicas y más visibles en neocórtex de regiones fronto temporales y occipitales, respetando las áreas sensorimotoras primarias. Se encuentran en los cerebros de personas sin déficit cognitivos, aunque en menor proporción (Tabla 1). 

Concentraciones mayores son criterios para el diagnóstico patológico de EA.

Edad (años)/Cantidad de Placas Seniles

Menos de 50: Menos de 5

Entre 50 a 65: Menos de 9

Entre 66 a 75: Menos de 11

Más de 75: Menos de 16

Tabla1. Cantidad de Placas Seniles (PS) por mm3 vistas al microscopio óptico con un aumento de 200x.

Actualmente se puede seguir la progresión de los depósitos βA en vivo empleando Tomografía por Emisión de Positrones marcada con el compuesto Pittsburg (Carbon-11-Pittsburgh compound B Positron Emission Tomography ó PIB-PET) que correlaciona con el número de PS. Con esta técnica se demuestra una distribución cerebral amplia, tanto en sujetos normales como en pacientes con EA. Un estudio (Engler et al., 2006) comparó la señal PIB-PET de controles sanos con la de pacientes con EA encontrando que era mayor en los últimos. Inesperadamente la diferencia más notable se halló en el estriado. Otras regiones con diferencias significativas fueron la corteza frontal, temporal y occipital. Al repetir esta prueba luego de dos años sólo existió una diferencia significativa en la corteza occipital de pacientes con EA. El cambio de señal PIB-PET no correlacionó con la progresión del deterioro cognitivo lo que sugiere que luego de un periodo inicial el depósito βA se estabiliza.

Algunas formas familiares como las mutaciones de Presenilina 1 que ocasionan una variante de EA presentan PS atípicas que coexisten con las usuales. Son placas en forma de algodón (Cotton Wool), que carecen de centro definido o neuritas distróficas. Su distribución es igualmente infrecuente, presentando altas concentraciones en la representación de miembros inferiores de la corteza motora, lo que es congruente con la espasticidad de inicio temprano que muchas veces acompaña los trastornos de memoria y visuoespaciales (Koivunen et al., 2008).

Para saber más:

Alzheimer´s Disease – The New Actors of an Old Drama

¿Cómo luce el cerebro de una persona con Alzheimer?

A simple vista la enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por una afectación global, bilateral y simétrica de ambos hemisferios con predominio cortical y respeto relativo de estructuras subcorticales. Existe disminución de la transparencia y fibrosis de las leptomeninges y grandes lagunas subaracnoideas por los espacios dejados entre los surcos cerebrales. Bajo las meninges se encuentra un cerebro pálido con bajo peso de aproximadamente 800 a 1000g contra 1300 a 1700g en el adulto normal. 

Existe una mayor afectación de las áreas de asociación fronto temporo parietales y en menor grado de áreas sensorio motoras primarias y lóbulo paracentral. La región más comprometida es la cara mesial del lóbulo temporal y especialmente la corteza entorrinal. El aumento de los ventrículos es secundario a la pérdida de parénquima.

Un reciente meta-análisis basado en resultado de neuroimágenes reveló que en la EA inicial existe una afectación estructural de las regiones del hipocampo, mientras que funcionalmente se afectan los lóbulos parietales, lo cual pudiera estar causado por la disfunción de la amígdala por depósitos amiloides y por la desconexión del hipocampo por la interrupción de sus vías (Schroeter et al., 2009).

Esquema del Cerebro de un paciente con enfermedad de Alzheimer. A la izquierda un hemisferio normal, a la derecha un hemisferio atrofiado, con inclusiones típicas: Ovillos Neurofibrilares y Placas Amiloides.

Aunque no define la enfermedad, usualmente existe afectación de la sustancia blanca subcortical tanto en forma de leucoaraiosis como de pequeños infartos, así como cambios ateroescleróticos en las grandes arterias.

Existen formas atípicas o asimétricas donde la degeneración y atrofia se restringe a un lóbulo cerebral o a un hemisferio. Una serie de casos  demuestra que estos fenotipos no son tan infrecuentes como se suponía (Alladi et al., 2007). 

La patología de EA es un sustrato común en fenotipos como Atrofia Cortical Posterior, Afasia Progresiva No Fluente y la Degeneración Cortico Basal aunque es rara en otros como la Demencia Semántica y la Demencia Fronto Temporal. En el caso de la Afasia Progresiva No Fluente la mayoría de los casos presenta patología propia de EA.

Para saber más:

Alzheimer´s Disease – The New Actors of an Old Drama

¿Cuántos tipos de Parkinson hay?

Actualmente se considera que sólo existe una enfermedad de Parkinson pero la realidad es un poco diferente. Se pueden distinguir varias formas clínicas y evolutivas, con diferente expresión y pronóstico.

Por ejemplo, los pacientes relativamente jóvenes, por debajo de 65 años, que comienzan con temblor generalmente presentan formas benignas, con una respuesta al tratamiento buena y prolongada.

Con este grupo de pacientes hay que pensar a muy largo plazo por lo que el tratamiento inicial debe combinar un neuroprotector como la Rasagilina (Teva) y un agonista Dopaminérgico, preferiblemente de liberación prolongada como el Pramipexol, el Ropinirol o los parches de Rotigotina.

En cambio, los sujetos cuyos signos iniciales son la torpeza, rigidez, lentitud y sobre todo trastornos de la postura y la marcha suelen presentar una evolución un poco más rápida. El debut de los síntomas en mayores de 70 años y la presencia de otras enfermedades como la diabetes y  la hipertensión son elementos que pueden disminuir la capacidad de respuesta ante el Parkinson.

En los pacientes mayores de 70 años el tratamiento farmacológico suele comenzar con formulaciones de Levodopa, como el Stalevo (Levodopa/Carbidopa/Entacapone) y si es necesario se asocian con fármacos de segunda línea.

Sin embargo, existe una forma de conocer con mayor certeza el pronóstico de un paciente con enfermedad de Parkinson. Se trata de aplicar “La Regla de los 5 años” que se basa en la progresión lineal característica de los síntomas motores y la discapacidad.

Es decir: Así como haya evolucionado en los primeros cinco años lo hará en los próximos cinco y en los otros cinco etc. Si el paciente tuvo pocos síntomas en los primeros cinco años, respondió bien al tratamiento, tuvo poca o ninguna discapacidad entonces es muy probable que los próximos cinco años sean igual de benignos.

Esta regla se cumple para la enfermedad de Parkinson pero no se comporta igual para otras enfermedades muy parecidas llamadas en conjunto Parkinsonismos.

Para saber más:

¿En qué se diferencia la enfermedad de Parkinson de los Parkinsonismos?

¿Este Temblor es Parkinson?

Parkinson subtypes progress differently in clinical course and imaging pattern

¿Se puede diagnosticar el Parkinson antes que el temblor?

Introducción:

La enfermedad de Parkinson se diagnostica por los signos y síntomas motores que produce. Sin embargo, hoy conocemos que estos solo aparecen cuando existe una degeneración de más del 80% de la sustancia nigra y que mucho antes de este momento, en un periodo entre 6 y 40 años, se afectan otras estructuras del tallo y el bulbo olfatorio como se demuestra en los trabajos de Braak.

Pródromos: 
En la actualidad conocemos que existen síntomas y signos previos al desarrollo de los trastornos motores. Dentro de los síntomas más constantes están el aumento del umbral para los estímulos olfativos que puede llegar a la anosmia.

Los trastornos del sueño REM también anteceden el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson.  También se ha encontrado una pérdida de peso del 9% en los cinco años previos al desarrollo de los síntomas motores. Los cambios del hábito intestinal y la disminución del peristaltismo se presentan años antes del diagnóstico.

Los estudios con PET FDOPA, el Ultrasonido (US)  de sustancia negra y las pruebas de inervación simpática cardiaca son sensibles en etapas muy tempranas de la enfermedad e incluso años antes del inicio de los síntomas lo que ha sido demostrado en portadores de la mutación PARK 8 (LRRRK).

Las baterías de exámenes o cuestionarios que combinan varios de los anteriores síntomas y signos se muestran sensibles para la identificación de estados preclínicos. Para el pesquisaje de poblaciones amplias se demostró la utilidad de la combinación de estudios de olfacción, cambios del humor y signos motores mínimos.

¿Cómo se diagnostica la enfermedad de Parkinson?

El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson continúa siendo difícil. El diagnóstico clínico realizado por expertos en trastornos del movimiento puede errar hasta en un 10% como lo demuestran estudios clínicos patológicos. La ausencia de marcadores biológicos en la enfermedad de Parkinson esporádica impulsa a la creación de algoritmos que mejoren la certeza del diagnóstico y permitan diferenciar otros parkinsonismos.

Medios Diagnósticos: 
El examen físico y el interrogatorio continúa siendo la base del diagnóstico de la enfermedad. La búsqueda de elementos típicos y la ausencia de atipicidades permiten  realizar el diagnóstico en más del 80% de los pacientes.

La prueba farmacológica con estimulación dopaminérgica ayuda a precisar la topografía que puede ser pre sináptica, lo que es indicador de enfermedad de Parkinson o pos sináptica, que se asocia a los parkinsonismos.

El estudio neuropsicologico permite detectar y seguir la disfunción frontal que se presenta desde los primeros estados de la enfermedad. También es útil para revisar las complicaciones cognitivas evolutivas como la demencia, que se presenta en más del 80% de los pacientes con más de 10 años de evolución. La presencia de un deterioro cognitivo importante en los primeros cinco años sugiere otros diagnósticos como la Demencia por Cuerpos de Lewy (DCL)

La Resonancia Magnética Nuclear (RMN) es un medio útil para reconocer cambios anatómicos como la atrofia cerebral o lesiones vasculares que justifiquen los síntomas. En la EPI la RMN debe ser normal o tener algunos cambios asociados a la edad.
La RMN con técnicas T1 puede diferenciar la EPI con deterioro cognitivo de la  DCL o la enfermedad de Alzheimer ya que estas últimas presentan atrofia del cuerpo calloso
La RMN T2, Spin Echo (SE) y Difusión Protónica (DP) permite diferenciar la EPI de la Atrofia Multi Sistema (AMS) en la que aparece hipointensidad en putamen con mayor frecuencia.

El Ultrasonido Duplex del Parénquima cerebral permite observar un aumento de ecogenicidad de la sustancia nigra, lo que corresponde con la EPI. En los sujetos sanos no existe aumento de la señal, mientras que en la AMS existe una hiper ecogenicidad de sustancia nigra y de estriado.

La AMS presenta Disautonomía sintomática en los primeros cinco años, lo que puede ser estudiada con pruebas electrofisiológicas de respuesta cardiovascular en mesa basculante a 70 grados y variabilidad cardiaca a la respiración. Otras pruebas sensibles son la respuesta simpática de la piel y el electromiograma de esfínter uretral.

La Parálisis Supra Nuclar Progresiva (PSP) se caracteriza por la afectación temprana de losmovimientos oculares conjugados visibles en el electro oculograma con los movimientos sacádicos y de seguimiento ocular. Estas pruebas permiten detectar los fallos 2 o 3 años antes de la típica paresia de la mirada vertical. Estos signos no se presentan en la EPI.

La SPECT y la PET con marcadores del metabolismo y la neurotrasmición de la dopamina también son sensibles y específicos en el diagnóstico de la EPI.

Recomendaciones:
El diagnóstico se realiza basado en una historia clínica cuidadosa y el examen físico. No existen pruebas de laboratorio o de imágenes que hagan el diagnóstico de certeza. Estas solo son útiles para descartar parkinsonismos secundarios.

El diagnóstico de EP se basa en tres pasos:

1. Presencia de un Síndrome Parkinsoniano
2. Descartar causas no idiopáticas o Parkinsonismos secundarios
3. Buscar signos y síntomas que apoyen la etiología Idiopática

El síndrome Parkinsoniano está determinado por la presencia de Hipo y Bradicinesia asociada al menos uno de los siguientes: Temblor de reposo de 4 a 6 Hz, Rigidez o Inestabilidad Postural. En ausencia de Hipo y Bradicinesia no se puede plantear un síndrome Parkinsoniano.
Sugerimos utilizar los criterios diagnósticos propuestos por el Banco de Cerebro de Londres (B)

El interrogatorio debe buscar los antecedentes de traumas, lesiones vasculares e infecciones del sistema nervioso. Es importante la historia de exposición a tóxicos industriales o agrícolas así como la ingesta crónica de neurolépticos o de anticálcos en ancianos. El antecedente de consanguinidad paterna o de varios familiares afectados sugiere la presencia de una forma familiar o de otras enfermedades.
El inicio es insidioso, con la presencia de  hipocinesia, temblor, rigidez o trastorno de la marcha.

Al principio el examen físico demuestra el predominio de uno de estos signos en un segmento corporal (miembro superior, miembro inferior, axial) pero luego los signos se asocian, aumentan su intensidad, afectan otro segmento y el hemicuerpo contra lateral.
Cuando predomina un síntoma en la etapa inicial podemos reconocer la forma de presentación, las más comunes son la tremórica, la rígido-hipocinética o los trastornos de la marcha. Estas formas tienen importancia en el pronóstico como se verá más adelante.

Temblor: Es un temblor del miembro en reposo, mas comúnmente de una mano, que desaparece con lo movimientos voluntarios. Su frecuencia es de 4 a 6 Hz.
Al principio, cuando afecta una mano, suele aparecer cuando el paciente está caminando y no es infrecuente que los familiares lo noten primero que el paciente. El temblor de reposo es virtualmente patognomónico de la EPI.
Puede llegar a ser muy molesto si es intenso, pero es más incapacitante el temblor postural que puede acompañarlo y que tiene una frecuencia ligeramente superior.
Se explora suprimiendo la acción de la gravedad sobre el segmento correspondiente y haciendo que el paciente se distraiga en una tarea mental.

Hipocinesia y bradicinesia: Es el signo más característico y se refiere a la lentitud que tiene el paciente Parkinsoniano para llevar a cabo el movimiento. Comienza de forma asimétrica en el 75 % de los pacientes.
El paciente lo expresa como torpeza o debilidad del miembro afectado aunque al examen físico, la fuerza este conservada. Los movimientos finos están más afectados que los gruesos,  y el paciente tiene dificultad para manipular pequeñas herramientas y tareas que exigen agilidad o repetición, por ejemplo cepillarse o afeitarse. También es característica la disminución de la frecuencia del parpadeo.
En la mano se explora con la maniobra de apertura y cierre de la pinza digital (finger tapping) y en los pies con la maniobra punta talón.

Rigidez: Existe un aumento del tono que se mantiene durante todo el movimiento. Es mas frecuente e intensa en músculos axiales y proximales. El movimiento de miembros contralaterales aumenta la rigidez, lo que se conoce como signo de Fromet. Cuando se superpone el temblor aparece el signo de rueda dentada.
El paciente suele aquejar incomodidad o dolor articular.

Trastorno de la marcha: En los estadios tempranos se observa marcha lenta, arrastrando los pies y disminución del braceo que es más notable del lado afectado.
El paciente refiere dificultad para salir del auto, levantarse de asientos muy bajos o darse vuelta en la cama. La base de sustentación es normal o disminuida. Un aumento de la base de sustentación hace sospechar de otras etiologías.
Evolución de los trastornos de la Marcha
1 Disminución del Braceo
2 Arrastre de un pié
3 Congelamiento
4 Caídas

Aunque la inestabilidad  postural es un signo cardinal del Síndrome Parkinsoniano que  aparece tardíamente en la evolución de la EPI.
La presencia de caídas en el primer año sugiere otros diagnósticos, en especial PSP.

Los trastornos posturales se exploran con la maniobra de retropulsión: El examinador se coloca detrás del paciente que tiene los pies moderadamente separados y empujándolo con cierta brusquedad hacia atrás. El resultado e negativo si corrige los efectos del empujón sin mover los pies, positivo si da unos pasos hacia atrás y muy positivo si cae.
La antero pulsión se explora al revés y su aparición es más tardía.

La evolución típica es crónica y progresiva. La presencia de episodios de empeoramiento y regresión o una evolución a saltos no es común y hacen sospechar de otros diagnósticos.

La prueba de estimulación dopaminérgica es útil ya que la EPI es prácticamente el único síndrome Parkinsoniano que tiene una buena respuesta. Sugerimos la estimulación con levodopa por tres meses (A). Esta prueba es más sensible que la estimulación aguda y presenta mejor tolerancia con pocos efectos adversos.

Recomendamos comenzar con 50mg de levodopa 3 veces al día asociados a domperidona 10mg media hora antes de cada toma e incrementar la dosis cada 2 días según la tolerancia del paciente. En el plazo de 10 días se puede llegar a 1 gramo de levodopa dividido en cuatro tomas. Debe observarse la respuesta del paciente que en algunos casos es muy rápida pero en el 20% puede extenderse más allá de los tres meses. Los pacientes con poca respuesta a la estimulación crónica con levodopa hacen dudar del diagnóstico y plantear un parkinsonismo.

Diagnóstico Diferencial
Existe una larga lista de causas de parkinsonismo que incluye toxinas, infecciones del SNC, lesiones estructurales del cerebro, trastornos metabólicos y otros desordenes neurológicos. Muchas de estas causas son raras y pueden sospecharse por hallazgos atípicos en la historia o el interrogatorio.
En la práctica clínica deben considerarse de forma rutinaria dos grupos diagnósticos: Los parkinsonismos por drogas y los parkinson plus o neurodegenerativos dentro de los que se encuentran la de Atrofia Multi Sistema (AMS), Degeneración Cortico Basal Gangliónica (DCBG) y la Parálisis Supra Nuclear Progresiva (PSP) y la Demencia por Cuerpos de Lewy (DCL). (B).

La frecuencia de diferentes causas de Síndrome Parkinsoniano es: Parkinson 63%, Parkinson plus 25%, Parkinsonismo por medicamentos 10% y Otros 2%.

Una primera aproximación al diagnóstico diferencial se hace tomando en cuenta la edad de inicio de los síntomas (C).

Parkinsonismo Juvenil (menor de 21 años): Son síndromes raros y generalmente familiares.
Temprano (21 a 39 años): Corresponde al 5% de los Síndromes Parkinsonianos e incluye casos de EPI. Son generalmente episódicos y responden bien al tratamiento con Levodopa (LD). Las distonías preceden el Síndrome Parkinsoniano en un 15% de los pacientes. Presentan una evolución muy lenta con disquinesias y fluctuaciones tempranas pero con una baja incidencia de demencia. Mientas más precoz mayor la posibilidad de ser sintomático y a mayor edad de inicio mayor de ser una EPI.

Ante una Síndrome Parkinsoniano de inicio temprano debe descartarse:
1 Parkinsonismos familiares, metabólicos o degenerativos
Enfermedad de Huntington
Enfermedad de Wilson
Déficit de Pantotenato Kinasa (antiguo H.S)
2 Parkinsonismos de origen medicamentoso
Neurolépticos
Anticálcicos (requiere un daño cerebral previo)
3 Tóxicos
Es excepcional, generalmente precedido por coma y de evolución rápida
4 Tumoral
5 Hemiparkinson Hemiatrofia
6 Parkinsonismos Degenerativos

Edades Medias (40 a 70 años): Es el rango de presentación para la EPI típica caracterizado por la presencia de temblor, asimetría, progresión lenta y buena respuesta a la LD. En este grupo de edades debe pensarse en los siguientes diagnósticos:
1 Medicamentoso
Neurolépticos (jóvenes)
Anticálcicos (viejos)
2 Degenerativos o Parkinson Plus
Atrofia Multisistémica
Degeneración Nigroestriada
Disatuonómica
Degeneración Olivo Ponto Cerebelosa (OPCA)
Degeneración Cortico Basal Gangliónica
Parálisis Supranuclear Progresiva
3 Sintomáticos
Vasculares
Hidrocefalia Oculta Normotensa
Tumores
Hemiparkinson Hemiatrofia
Intoxicaciones
Infecciones

Tardío (mayores de 70 años): Se caracteriza por la presencia de comorbilidades, curso rápido, complicaciones tempranas y demencia(59). Además de la EPI, otras etiologías posibles son:               
1 Parkinsonismo Senil
2 Medicamentoso
Anticálcicos
Antivertiginosos (Sulpiride)
3 Sintomáticos
Vascular
Hidrocefalia Oculta Normotensa
Tumores
4 Degenerativos
Parálisis Supranuclear Progresiva

Los parkinsonismos por medicamentos (10% de los síndromes parkinsonianos en algunas series son importantes porque pueden ser reversibles aunque la recuperación puede tomar semanas o meses después de detener el tratamiento. Los antagonistas dopaminérgicos (neurolépticos típicos y atípicos), antieméticos y  anticálcicos, amiodarona, ácido valproico y el litio pueden causar parkinsonismo.
Aproximadamente el 25% de los pacientes que reciben un diagnóstico inicial de EPI, luego se encuentra que padecen de alguno de los llamados Parkinson Plus.
La presencia de los siguientes signos clínicos en estadios tempranos de la enfermedad pone en  duda una EPI (B)

• Disautonomía, en espacial hipotensión ortostática
• Disfunción bulbar o del lenguaje
• Inestabilidad postural, trastornos de la marcha y caídas
• Predominio de la hipocinesia y la rigidez, ausencia de temblor
• Evolución rápida y simétrica con Hoehn y Yahr III en los primeros 3 años
• Pobre respuesta a la estimulación dopaminérgica
• Ausencia de confusión luego de la estimulación con levodopa
• Fluctuaciones motoras tempranas

Si existe sospecha de Parkinsonismo plus sugerimos emplear la prueba de olfacción (UPSIT) para diferenciar la EPI de AMS, DCBG y PSP. En la EPI existe un déficit olfativo que puntea por debajo de 25/40 a diferencia del resto (B).

Si existe sospecha de AMS sugerimos realizar pruebas de disautomía que permiten detectar la hipotensión ortostática así como la disminución de la respuesta simpática de la piel. El EMG de esfínter uretral permite demostrar signos de denervación (C).
La RMN T2, SE y DP permiten reconocer el patrón de hipointensidad putaminal (C).

Ante la sospecha de PSP debe investigarse la presencia de caídas en el primer año (B). Sugerimos realizar electroculograma que puede demostrar el aumento de la latencia de las sacadas, su dismetría y los errores antisacadas (C).
Aunque los estudios funcionales con SPECT o PET son sensibles para el diagnóstico diferencial de la EPI, agregan un alto costo al diagnóstico lo que unido a su baja disponibilidad los excluyen de nuestras recomendaciones.

¿Cómo se trata la enfermedad de Parkinson?

En la actualidad la Enfermedad de Parkinson no es curable. Sin embargo cuenta con un tratamiento efectivo, que permite recuperar el validismo y disminuir la mortalidad (B).

El objetivo más alto del tratamiento es mejorar la calidad de vida del paciente. No se debe enfocar solamente en el control de los síntomas o en el restablecimiento del estado motor.

Este tratamiento descansa en cuatro pilares: 

1. Educación

2. Tratamiento farmacológico.

3. Rehabilitación.

4. Cirugía.

1.  Educación:

La educación del paciente sobre su enfermedad debe ser mantenida pues cada etapa evolutiva tiene sus  particularidades. El conocimiento de la naturaleza degenerativa de la patología, la evolución progresiva y las características del tratamiento permiten una mejor colaboración del paciente para el control de sus síntomas.

2. Tratamiento Farmacológico:

Neuroprotección: Hasta le momento no existe evidencia de que algún tratamiento tenga propiedades neuroprotectoras. Los inhibidores de la MAO B como la Selegilina y la Rasagilina han demostrado un efecto neuroprotector in vitro pero esto no se ha podido trasladar a la clínica.  

El uso de estos medicamentos pospone la necesidad de tratamiento dopaminérgico por más de 6 meses (A) con un efecto sintomático ligero. 

Fase  temprana

En  esta etapa, cuando los síntomas no molestan para las actividades de la vida diaria se sugiere comenzar con Selegilina (A) o Rasagilina (A).

Selegilina: Se debe iniciar con dosis bajas, 2,5mg en desayuno. Luego se debe aumentar 2,5mg cada 3 días hasta llegar a la dosis de mantenimiento de 5mg en desayuno y almuerzo. No debe administrarse en la noche porque puede interferir con el sueño. Luego de dos meses se obtiene su efecto máximo. Se indica reconsultar al paciente cada dos o tres meses para comprobar que los síntomas no interfieren con las actividades de la vida diaria.

Aunque es un medicamento seguro, con pocas contraindicaciones y de buena tolerancia, pueden aparecer algunos problemas:

1 Intolerancia: Se suspende la Selegilina y se agrega un agonista dopaminérgico o levodopa según el caso (ver adelante).

2 Predominio del temblor: Sugerimos asociar Anticolinérgicos (C). Otras opciones terapéuticas son los Agonistas Dopaminérgicos, la Clozapina y el Propanolol (C). La cirugía es una opción en los pacientes que responden poco al tratamiento farmacológico. El blanco que se usa con más frecuencia es el núcleo Ventral intermedio del Tálamo (C).

3  Depresión: Si es leve puede esperarse al efecto euforizante de la Selegilina. También puede agregarse Amitriptilina, 25mg en la noche. Otras opciones son la Mianserina o la Fluoxetina. Si la depresión es severa se sugiere consulta con psiquiatría (C). 

4 Demencia y Amnesia: Debe retirarse la Selegilina. Otros fármacos que están contraindicados en pacientes con deterioro cognitivo son: Amantadina, Anticolinérgicos y los Agonistas Dopaminérgicos (C). En estos casos debe comenzarse con levodopa en pequeñas dosis repartidas en el día.

La Selegilina debe evitarse en pacientes mayores de 70 años o con deterioro cognitivo. No se debe asociar a inhibidores de la enzima COMT por el riesgo de hipertensión arterial y flushing.

Actualmente se dispone de un nuevo IMAO, la Rasagilina, que en dosis de 1mg al día ha demostrado un efecto neuroprotector significativo, con menos efectos adversos. La mayor parte de los expertos lo recomiendan como tratamiento inicial.

Fase  de Estado

Una vez que los síntomas comienzan a tener un impacto sobre las actividades de la vida diaria del paciente se recomienda comenzar el tratamiento sintomático.

El medicamento para iniciar el tratamiento sintomático se escoge en base a factores objetivos y subjetivos relacionados al propio medicamento (eficacia, costo, seguridad), al paciente (síntomas, edad, necesidades, expectativas, comorbilidad, nivel socioeconómico) y al ambiente  (disponibilidad, cobertura del seguro).

Sin embargo, basado en el nivel de evidencia existen dos factores a considerar en el inicio del tratamiento:

1. El control sintomático. 

2. La prevención de las complicaciones motoras.

Muchos de los fármacos pueden tener efectos adversos o variaciones farmacocinéticas diarias por lo que preferimos hacer los ajustes con el paciente ingresado y con una evaluación multidisciplinaria. Los cambios deben hacerse gradualmente.

Un instrumento útil para el ajuste farmacológico es el autoinforme de control motor. Es un documento donde el paciente o su acompañante anotan las fluctuaciones del estado motor en las 24 horas. Esto nos permite conocer los horarios donde existe déficit farmacológico y corregirlo. 

Medicamentos de Primera Línea

Levodopa: Es el medicamento más efectivo para el control sintomático (A). Después de algunos años de tratamiento se asocia usualmente a complicaciones motoras que son más frecuentes en pacientes jóvenes. En pacientes ancianos se recomienda comenzar con este fármaco (C). El uso temprano de las formulaciones de liberación retardada (Sinemet CR) no previene las complicaciones motoras (A).

Las preparaciones actuales se asocian a inhibidores de la enzima descarboxilasa de Aminoácidos Aromáticos (DAA) en proporción 4 a 1 (Benzeracida) o 10 a 1 (Carbidopa).

Sugerimos comenzar con 300 mg divididos en tres tomas con un ascenso gradual de hasta 1500 mg del componente de levodopa dividido en 4 dosis. 

Si luego de mantener esta dosis por un mes no existe mejoría motora, el paciente debe reevaluarse buscando etiologías diferentes a la Enfermedad de Parkinson Idiopática.

La efectividad de la LD puede disminuir sustancialmente luego de un tiempo. Entonces debe agregarse un agonista dopaminérgico si no existen contraindicaciones.

Los efectos adversos más frecuentes de la LD en esta etapa son los digestivos, con nauseas y vómitos. En estos casos se puede asociar domperidona (10mg) una tableta 15 minutos antes de desayuno, almuerzo y comida. Si el malestar se mantiene sugerimos cambiar la formulación en base al inhibidor de DAA (entre benzerasida y carbidopa).

Algunas contraindicaciones para la administración de levodopa son: insuficiencia cardiaca congestiva, cardiopatía isquémica, trastornos del ritmo, glaucoma de ángulo cerrado, melanoma y psicosis.

Agonistas Dopaminérgicos: En comparación con la LD tienen un menor efecto sintomático. Sin embargo, es el único grupo farmacológico con medicamentos (Pergolida, Pramipexol, Ropirinol) capaces de controlar los síntomas y prevenir las complicaciones motoras (A). 

Los pacientes menores de 70 años tienen más riesgo de desarrollar complicaciones motoras inducidas por LD por lo que se aconseja el inicio del tratamiento con Agonistas Dopaminérgicos (C).

Antes de comenzar el tratamiento con estos medicamentos debe evaluarse la presencia de hipotensión y cardiopatía.

Sugerimos comenzar con pequeñas dosis  con aumentos graduales. El efecto máximo puede demorar hasta seis meses. La asociación con las comidas disminuye los efectos adversos gastrointestinales. Si existe intolerancia gástrica se puede asociar domperidona.

Sugerimos el Pramipexol y el Ropirinol.

Pramipexol: Se recomienda iniciar el tratamiento con 0,375mg/día (dividido en tres tomas iguales) incrementando si es necesario hasta encontrar la dosis mínima efectiva, realizando incrementos de 0,375mg, en intervalos de 5 a 7 días. La dosis de mantenimiento como monoterapia es de 1,5 a 4,5mg/día, divididos en 3 tomas diarias. En asociación con levodopa: 1,5 a 4,5mg/día divididos en 3 tomas diarias, junto con alrededor de 800mg de levodopa por día, teniendo en cuenta que la introducción de pramipexol induce una reducción aproximada del 27% en la dosis requerida de levodopa. 

Ropirinol: Tratamiento inicial es de 0,25mg tres veces por día, preferentemente luego de las comidas. El aumento de la dosis debe ser gradual, 0,25mg cada dos o tres días. En treso cuatro semanas se llega a la dosis de mantenimiento de 3 a 9mg al día. La dosis máxima es de 24mg al día. 

Sus efectos adversos son molestias gastrointestinales, alucinaciones (más frecuente en ancianos), somnolencia así como aumento de temperatura y edemas de miembros inferiores. 

Los derivados ergóticos no se recomiendan como primera línea por el riesgo de reacciones fibróticas de serosas (C).

La levodopa y los agonistas dopaminérgicos son medicamentos de primera línea y puede comenzarse en monoterapia o asociados en dependencia de las características individuales. 

Al continuar la neurodegeneración y disminuir la duración del efecto de la levodopa, empeoran los síntomas motores por lo que será necesario aumentar la dosis y la frecuencia así como asociar un inhibidor de la Catecol O Metil Transferasa (COMT). 

Medicamentos de Segunda Línea

Son medicamentos de apoyo y no se aconsejan para el inicio del tratamiento sintomático.

Inhibidores de la COMT: Sólo se indica asociado a la LD. Inhibe su  metabolismo periférico  aumentando su vida media. Su efecto sobre el control de los síntomas es ligero (B). Se prefiere Entacapona por tener menos riesgo de hepatotoxicidad que la Tolcapona (C).

Entacapona: Sugerimos comenzar con una dosis inicial de 100mg tres veces al día.

Las dosis de de mantenimiento son de 100 a 200mg tres veces al día, según la dosis de levodopa administrada y la respuesta del paciente. 

Los efectos adversos más frecuentes son náuseas y diarrea. Puede presentarse aumento de la concentración plasmática de las enzimas hepáticas por lo que debe seguirse con transaminasas mensuales. Las disquinesias pueden controlarse disminuyendo la dosis de levodopa.

Hoy existen preparados como el Stalevo que combinan levodopa/carbidopa/entacapona en proporción de 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg o 150/37,5/200 mg. Estos deben administrarse por vía oral sin fraccionar.

Amantadina y Anticolinérgicos: El impacto sobre los síntomas es menor que el de la LD. Los anticolinérgicos son pobremente tolerados por los ancianos y su uso debe ser restringido a pacientes jóvenes (B).

Amantadina: La dosis habitual es de 100mg dos veces al día. Si es necesario se pueden administrar hasta 400mg/día, en dosis fraccionadas.

Los efectos adversos incluyen náuseas, mareos, anorexia, constipación y nariz seca, insomnio, depresión, ansiedad, nerviosismo, alucinaciones, confusión, cefalea, ataxia y fatiga. También  se describen edemas periféricos e hipotensión ortostática. Los fenómenos anticolinérgicos, como boca seca y retención urinaria, desaparecen con la reducción de las dosis o la supresión del fármaco. 

Anticolinérgicos:

Trihexifenidilo: Sugerimos comenzar con 1mg después del desayuno y la segunda dosis doce horas después. Los incrementos deben ser graduales hasta 10 a 20mg cada día. Este es un medicamento controlado.

Biperideno: Dosis usual de  2mg, 3 a 4 veces por día. 

Contraindicaciones: Arritmias cardíacas, glaucoma de ángulo abierto, hipertrofia prostática o retención urinaria, miastenia gravis y deterioro cognitivo.

Reacciones adversas: Visión borrosa, constipación, disminución de la sudoración, dificultad o dolor en la micción, somnolencia, sequedad de boca, aumento de la presión intraocular y rash cutáneo. Debe mantenerse un estrecho seguimiento del rendimiento cognitivo del paciente pues estos medicamentos pueden ocasionar confusión y disminución de la memoria.


3. Rehabilitación
Sugerimos el inicio temprano de rehabilitación con técnicas que permitan el aumento de la capacidad física, mejoren las habilidades manipulativas y el lenguaje (B)

Recomendamos el entrenamiento por pistas externas sensoriales y el entrenamiento en estera para mejorar el patrón de marcha e incrementar la destreza son el entrenamiento de la coordinación intrasegmentaria interarticular y el entrenamiento de movimientos básicos secuenciales (B).

Para mejorar el lenguaje sugerimos la terapia de Lee Silverman (A). La combinación de técnicas de entrenamiento de volumen, tono, modulación y articulación junto a técnicas de entrenamiento de la expresión facial y la fluencia verbal permiten preservar  el lenguaje inteligible y fluente (B).

Recomendamos un entrenamiento diario de la deglución combinando masajes orofaringeos, entrenamiento de movimientos deglutorios y de la movilidad oromandibular para reducir la disfagia y acortar el tiempo de alimentación (B).

La  combinación de terapia física, defectología, logofoniatría y ajuste farmacológico con seguimiento regular por especialistas en necrología, medicina interna, fisiatría y rehabilitación física permiten resultados óptimos (D).

4. Cirugía
Excepto la indicación de cirugía Vim para el temblor incapacitante y refractario al tratamiento médico (C), la cirugía tradicionalmente se ha indicado en estados avanzados, con una media de 14 años de evolución de la enfermedad, cuando aparecen las complicaciones motoras y existe afectación bilateral (C). Sin embargo, existe una tendencia a realizar la cirugía en etapas cada vez más tempranas.