¿Qué es la ventana dopaminérgica en la enfermedad de Parkinson?

Se llama ventana dopaminérgica al rango de dosis que logran que el paciente se sienta ágil, sin lentitud, rigidez ni temblor (ON sin disquinesias).

Algunas personas con enfermedad de Parkinson notan diferencias del efecto del tratamiento al comparar los primeros meses de evolución con los últimos años.

Esto se debe a una disminución de la amplitud de la ventana dopaminérgica, es decir, disminuye el rango de efectividad de medicamentos como la Levodopa y los Agonistas Dopaminérgicos.

En los primeros años pequeñas dosis lograr restaurar el sistema nervioso y este beneficio se extiende durante la mayor parte del día, siendo necesarias pocas dosis. Sin embargo, con el paso del tiempo la intensidad y duración del tratamiento disminuyen y se hacen presentes las complicaciones motoras. 

Figura. Ejemplo en un paciente hipotético. A) En el primer año de evolución las dosis equivalentes desde 200mg a 800mg de Levodopa pueden llevar al paciente a un estado ON con buena movilidad y sin disquinesias. B) Sin embargo, para el quinto año de evolución el rango de dosis beneficiosas es más estrecho, entre 400mg y 600mg. , por encima de este límite el paciente presenta movimientos involuntarios llamados Disquinesias de pico de dosis y por debajo de los 400mg cae en OFF farmacológico con rigidez, torpeza y temblor. C) A los diez años de evolución la ventana terapéutica se ha cerrado aún mas y es muy difícil encontrar el equilibrio lo que provoca que el paciente pase desde el estado OFF hacia las Disquinesias con mucha facilidad, incluso sin pasar por el estado bueno de ON sin disquinesias. El tratamiento de estos problemas inicialmente debe corregirse con una estrategia de estimulación dopaminérgica continua. Si esto no es suficiente puede considerarse la cirugía funcional.

¿Por qué los tratamientos para la enfermedad de Parkinson no siempre son igual de efectivos? ¿Qué son las complicaciones motoras?

La enfermedad de Parkinson es una neurodegeneración, esto quiere decir que cursa con una pérdida lentamente progresiva de un grupo de células del sistema nervioso. Dentro de las más afectadas están las neuronas que se encuentran en la sustancia negra, un núcleo del tallo encefálico que produce dopamina. La dopamina es muy importante para realizar movimientos, mantener la postura y aprender nuevos hábitos.

Inicialmente esta pérdida de neuronas en la sustancia negra es apenas identificable y por lo tanto la disminución del desempeño motor es mínima y usualmente se localiza en un lado del cuerpo. Cuando se diagnostica la enfermedad en esta etapa se puede comenzar tratamiento con Levodopa o Agonistas Dopaminérgicos y los efectos suelen ser excelentes, notables y duraderos. 

En muchos pacientes son suficientes dos o tres dosis. De esta forma estamos realizando una verdadera restauración neurológica porque con el suplemento de dopamina que viene con los medicamentos realmente regresamos a un estado muy similar al normal.

Sin embargo, con el paso del tiempo la pérdida de neuronas dopaminérgicas aumenta al mismo tiempo que se lesionan otros lugares del cerebro. De esta forma disminuye la intensidad y la duración de los beneficios farmacológicos apareciendo las dos complicaciones motoras más frecuentes: Las fluctuaciones motoras y las disquinesias.

Las fluctuaciones motoras consisten en cambios del estado motor llamados ON (encendido) farmacológico y OFF (apagado) farmacológico. Los estados de ON son los buenos, los pacientes sienten el efecto agradable de los fármacos, están ágiles, disminuye la rigidez y se controla el temblor. En cambio, en el estado OFF la persona se siente torpe, rígido y lento, muchas veces con temblor, todo esto como resultado de una pérdida del efecto de los medicamentos. Estos momentos de OFF van haciéndose más frecuentes, intensos e inestables llegando a dominar la mayor parte del día. Cuando no pueden controlarse con los sucesivos ajustes farmacológicos pasamos a considerar la solución quirúrgica.

Las disquinesias son movimientos involuntarios que se observan más frecuentemente en el estado ON, es decir, cuando los medicamentos como la levodopa están haciendo efecto. Inicialmente son suaves y localizados en una región del cuerpo como el brazo o el cuello pero si no se tratan adecuadamente pueden aumentar su intensidad y extenderse a otros segmentos corporales contaminando cualquier movimiento. Para evitar que aparezcan estos movimientos se recurre a una estrategia de tratamiento llamada ¨estimulación dopaminérgica continua¨ en la que se utilizan medicamentos que permanecen en la sangre por largo tiempo como los Agonistas Dopaminérgicos. 

En caso que esta estrategia falle se puede recurrir a la cirugía funcional eligiéndose clásicamente al globo pálido interno como blanco quirúrgico.

Es importante destacar que no todos los pacientes diagnosticados con enfermedad de Parkinson cursan de esta forma. Existen diferentes tipos de evolución, algunas benignas y otras más agresivas.

Estimulación Dopaminérgica Continua

La Estimulación Dopaminérgica Continua (EDC) es una estrategia de tratamiento que surge con el objetivo de controlar y prevenir las fluctuaciones motoras y principalmente las disquinesias inducidas por Levodopa. Se basa en el concepto de que la estimulación breve o pulsátil de receptores dopaminérgicos constituye una señal que induce cambios plásticos duraderos que alteran el funcionamiento del circuito motor desencadenando finalmente el desarrollo de las disquinesias.

Estudios experimentales realizados en animales con denervación dopaminérgica han demostrado que los fármacos de vida media muy corta (entre una y dos horas) como la apomorfina o la levodopa provocan una serie de cambios en el Cuerpo Estriado, principal estructura de aferencia de los Ganglios Basales que se asocian con un aumento de la intensidad de las disquinesias.

En cambio, la EDC puede prevenir e incluso revertir los cambios anatómico clínicos antes descritos. Así se han desarrollado fármacos que demoran la liberación (Sinemet CR), aumentan la vida media (Stalevo de Novartis) o mantienen una administración continuada como la infusión enteral de Levodopa (Duodopa), Apomorfina o los parches de Rotigotina (Neupro de UCB Pharma).

Otra forma de lograr la EDC es con el uso de fármacos de vida media larga como los Agonistas Dopaminérgicos. Actualmente se han desarrollado fármacos que combinan una vida media larga con formas de liberación prolongada tales como el Ropinirol (Requip XL de GlaxoSmithKline) y el Pramipexol (Mirapex ER de Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals) que suman la virtud de requerir una sola dosis diaria, facilitando así la comodidad y adherencia al tratamiento.

Varias investigaciones clínicas han confirmado la utilidad de este concepto en pacientes con enfermedad de Parkinson.

Evolución histórica del tratamiento farmacologico

Desde la descripción de la enfermedad de Parkinson en 1817 hasta hoy se han producido enormes avances en el conocimiento de la fisiopatología, los cuales han permitido el desarrollo de varios grupos farmacológicos orientados a disminuir la intensidad de los síntomas y la discapacidad.

El primer tratamiento efectivo se atribuye al gran neurólogo francés Jean Martín Charcot sobre el año 1860. Al parecer la suerte jugó un papel en este descubrimiento, la Atropa Belladonna, una planta bien conocida por sus efectos anticolinérgicos, fue primeramente indicada por Charcot para disminuir la salivación excesiva, común en los pacientes con esta enfermedad. Notablemente, el uso de éste fármaco no sólo aplacó la sialorrea, sino también fue efectiva en el control del temblor y otros síntomas motores. Así nacía la hipótesis de que en la enfermedad de Parkinson existe un aumento de la Acetil Colina en el sistema nervioso central.

Es en el año 1960 que Hornykiewicz publica un clásico de la investigación sobre enfermedad de Parkinson, en el que relaciona el déficit de dopamina, secundario a la degeneración nigral, con los síntomas de la enfermedad. Seguidamente sugirió la reposición de este neurotransmisor por vía parenteral utilizando el aminoácido Levodopa para atravesar la Barrera Hemato Encefálica ya que la Dopamina no lo logra. La extraordinaria mejoría de los pacientes luego de la administración de Levodopa sería reportada apenas un año después.

Las dudas de los más escépticos fueron completamente despejadas por trabajos sucesivos de Barbeau en 1962 y luego Cotzias en 1967 que replicaron estos resultados administrando Levodopa por vía oral, quedaba así firmemente establecida la hipótesis dopaminérgica. Sin embargo, ya en estos primero ensayos comenzaron a aparecer algunas complicaciones del tratamiento, como las fluctuaciones motoras y las disquinesias. A partir de entonces comienza el desafío de estimular los receptores dopaminérgicos para mejorar los síntomas motores pero evitando a la vez las complicaciones, especialmente las disquinesias. Como consecuencia se ha desarrollado la estrategia de Estimulación Dopaminérgica Continua que ha solucionado parcialmente este problema.