¿En la enfermedad de Alzheimer existen lesiones vasculares cerebrales como los Infartos o Hemorragias?

Más del 80% de los pacientes presenta angiopatía amiloide cerebral, que afecta a los vasos piales e intra cerebrales especialmente los capilares, los cuales se vuelven afinados, atróficos, fragmentados y torcidos. La membrana basal del endotelio está engrosada e interrumpida, con depósitos amiloides y de colágeno lo que se asocia a una respuesta inflamatoria vascular que incluye el endotelio, la microglia perivascular, los pericitos y los astrocitos, comprometiéndose el funcionamiento de la barrera hemato-encefálica (BHE) (Bowman et al., 2007).

La capa muscular muestra contracciones por segmentos y el plexo peri vascular está disminuido o ausente. Con frecuencia estos cambios se acompañan de lesiones isquémicas o hemorrágicas. 

Un meta-análisis que incluye 5 estudios y 450 pacientes (Cordonnier and van der Flier, 2011) encuentra que en el 23% de los casos existen  micro sangramientos caracterizados por un escape focal de hemosiderina desde los pequeños vasos sanguíneos anormales. La prevalencia de microsangramientos es mayor en pacientes con EA que en sujetos con Deterioro Cognitivo Ligero, mientras que en la población general es infrecuente. 

Los microsangramientos se distribuyen en regiones cortico-subcorticales con predominio del lóbulo occipital, patrón que comparte con la angiopatía amiloide (Zlokovic, 2008).

¿Qué son los Ovillos Neurofibrilares del Alzheimer?

Los Ovillos Neurofibrilares (ONF) se encuentran dentro de las neuronas y son ocasionados por la acumulación de inclusiones en forma de llama alargada y a veces forman una cesta alrededor del núcleo. Son basófilos a la tinción hematoxilina y eosina (HE) y se impregnan fuertemente con tinciones de plata. Sucesivamente las inclusiones llenan el citoplasma, particularmente en el soma y la dendrita apical provocando la neuorodegeneración y muerte neuronal principalmente por mecanismos apoptóticos, quedando luego sólo el citoesqueleto como nódulos sepulcrales o fantasmas.

El desarrollo de nuevas técnicas de tinción permite visualizar las proteínas Tau fosforiladas (Tau-p)  cuando aún son solubles, en estados cada vez más tempranos llamados pre-fibrilares, que son la base de la clasificación según los estados evolutivos de Braak, lo que ha sugerido cambios en los criterios diagnósticos patológicos.

Los ONF se distribuyen en regiones muy características como el alocortex entorrinal y perirrinal, región CA1 del hipocampo y amígdala. También se encuentran en el núcleo basal de Meynert, Isocortex temporal (áreas 20 y 21 de Brodmann) y el resto de las estructuras hipocámpicas (CA3, CA4, giro dentado y presubículo). Los ONF coinciden con las PS en regiones fronto temporales aunque su presencia es menor fuera de las estructuras límbicas.

Estudios recientes realizados con pacientes con diagnóstico probable de EA demuestran que menos de un tercio de los casos presentaban una patología “pura”, siendo más frecuente la asociación de las PS y los ONF con lesiones vasculares (50%) o cuerpos de Lewy (20%).

Para saber más:

Alzheimer´s Disease – The New Actors of an Old Drama

¿Qué son las Placas Seniles del Alzheimer?

Las Placas Seniles (PS) se observan en el intersticio, entre neuronas. Miden entre 20 y 100 micras y están constituidas por un núcleo o core cuyo principal componente es el beta amiloide (βA). Este núcleo se  encuentra rodeado por neuritas degeneradas, microglias activadas y astrocitos que le dan un aspecto de nido. Otras sustancias que conforman las PS son la alfa sinucleína (principal componente no amiloide), alfa 1 antiquimotripsina, alfa 2 macroglobulina,  apolipoproteína E, ubiquitina y las presenilinas. 

También se distinguen neuronas con degeneración neurofibrilar alrededor pero no en contacto con las placas. Por su aspecto se clasifican en:

a) Difusas. Formadas por una delicada red de finas fibrillas de filamentos de amiloide, sin neuritas degeneradas. Su centro y sus límites no están bien definidos.

b) Primitivas. Son las más frecuentes. Se caracterizan por depósitos extracelulares desordenados de βA no fibrilar o escasamente fibrilar. No presentan centro definido pero sus límites son más precisos.

c) Clásicas. También llamadas placas neuríticas, presentan un centro amiloide y una corona en la periferia compuesta por astrocitos reactivos, microglía y neuritas distróficas que corresponden a dendritas y axones degenerados.

d) Quemadas. Sólo presentan un centro condensado de amiloide. No tiene componentes celulares. 

Estas formas representan los diferentes estados evolutivos de las placas, que comienzan con la acumulación difusa de amiloide, luego éste se organiza y define, asociándose la respuesta inmunológica y finalmente desaparecen los elementos celulares. 

Las PS son relativamente poco frecuentes en estructuras límbicas y más visibles en neocórtex de regiones fronto temporales y occipitales, respetando las áreas sensorimotoras primarias. Se encuentran en los cerebros de personas sin déficit cognitivos, aunque en menor proporción (Tabla 1). 

Concentraciones mayores son criterios para el diagnóstico patológico de EA.

Edad (años)/Cantidad de Placas Seniles

Menos de 50: Menos de 5

Entre 50 a 65: Menos de 9

Entre 66 a 75: Menos de 11

Más de 75: Menos de 16

Tabla1. Cantidad de Placas Seniles (PS) por mm3 vistas al microscopio óptico con un aumento de 200x.

Actualmente se puede seguir la progresión de los depósitos βA en vivo empleando Tomografía por Emisión de Positrones marcada con el compuesto Pittsburg (Carbon-11-Pittsburgh compound B Positron Emission Tomography ó PIB-PET) que correlaciona con el número de PS. Con esta técnica se demuestra una distribución cerebral amplia, tanto en sujetos normales como en pacientes con EA. Un estudio (Engler et al., 2006) comparó la señal PIB-PET de controles sanos con la de pacientes con EA encontrando que era mayor en los últimos. Inesperadamente la diferencia más notable se halló en el estriado. Otras regiones con diferencias significativas fueron la corteza frontal, temporal y occipital. Al repetir esta prueba luego de dos años sólo existió una diferencia significativa en la corteza occipital de pacientes con EA. El cambio de señal PIB-PET no correlacionó con la progresión del deterioro cognitivo lo que sugiere que luego de un periodo inicial el depósito βA se estabiliza.

Algunas formas familiares como las mutaciones de Presenilina 1 que ocasionan una variante de EA presentan PS atípicas que coexisten con las usuales. Son placas en forma de algodón (Cotton Wool), que carecen de centro definido o neuritas distróficas. Su distribución es igualmente infrecuente, presentando altas concentraciones en la representación de miembros inferiores de la corteza motora, lo que es congruente con la espasticidad de inicio temprano que muchas veces acompaña los trastornos de memoria y visuoespaciales (Koivunen et al., 2008).

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¿Cómo luce el cerebro de una persona con Alzheimer?

A simple vista la enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por una afectación global, bilateral y simétrica de ambos hemisferios con predominio cortical y respeto relativo de estructuras subcorticales. Existe disminución de la transparencia y fibrosis de las leptomeninges y grandes lagunas subaracnoideas por los espacios dejados entre los surcos cerebrales. Bajo las meninges se encuentra un cerebro pálido con bajo peso de aproximadamente 800 a 1000g contra 1300 a 1700g en el adulto normal. 

Existe una mayor afectación de las áreas de asociación fronto temporo parietales y en menor grado de áreas sensorio motoras primarias y lóbulo paracentral. La región más comprometida es la cara mesial del lóbulo temporal y especialmente la corteza entorrinal. El aumento de los ventrículos es secundario a la pérdida de parénquima.

Un reciente meta-análisis basado en resultado de neuroimágenes reveló que en la EA inicial existe una afectación estructural de las regiones del hipocampo, mientras que funcionalmente se afectan los lóbulos parietales, lo cual pudiera estar causado por la disfunción de la amígdala por depósitos amiloides y por la desconexión del hipocampo por la interrupción de sus vías (Schroeter et al., 2009).

Esquema del Cerebro de un paciente con enfermedad de Alzheimer. A la izquierda un hemisferio normal, a la derecha un hemisferio atrofiado, con inclusiones típicas: Ovillos Neurofibrilares y Placas Amiloides.

Aunque no define la enfermedad, usualmente existe afectación de la sustancia blanca subcortical tanto en forma de leucoaraiosis como de pequeños infartos, así como cambios ateroescleróticos en las grandes arterias.

Existen formas atípicas o asimétricas donde la degeneración y atrofia se restringe a un lóbulo cerebral o a un hemisferio. Una serie de casos  demuestra que estos fenotipos no son tan infrecuentes como se suponía (Alladi et al., 2007). 

La patología de EA es un sustrato común en fenotipos como Atrofia Cortical Posterior, Afasia Progresiva No Fluente y la Degeneración Cortico Basal aunque es rara en otros como la Demencia Semántica y la Demencia Fronto Temporal. En el caso de la Afasia Progresiva No Fluente la mayoría de los casos presenta patología propia de EA.

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