TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

En la actualidad la Enfermedad de Parkinson no es curable. Sin embargo cuenta con un tratamiento efectivo, que permite recuperar el validismo y disminuir la mortalidad (B).

El objetivo más alto del tratamiento es mejorar la calidad de vida del paciente. No se debe enfocar solamente en el control de los síntomas o en el restablecimiento del estado motor.

Este tratamiento descansa en cuatro pilares: 

1. Educación

2. Tratamiento farmacológico.

3. Rehabilitación.

4. Cirugía.

1.  Educación:

La educación del paciente sobre su enfermedad debe ser mantenida pues cada etapa evolutiva tiene sus  particularidades. El conocimiento de la naturaleza degenerativa de la patología, la evolución progresiva y las características del tratamiento permiten una mejor colaboración del paciente para el control de sus síntomas.

2. Tratamiento Farmacológico:

Neuroprotección: Hasta le momento no existe evidencia de que algún tratamiento tenga propiedades neuroprotectoras. Los inhibidores de la MAO B como la Selegilina y la Rasagilina han demostrado un efecto neuroprotector in vitro pero esto no se ha podido trasladar a la clínica.  

El uso de estos medicamentos pospone la necesidad de tratamiento dopaminérgico por más de 6 meses (A) con un efecto sintomático ligero. 

Fase  temprana

En  esta etapa, cuando los síntomas no molestan para las actividades de la vida diaria se sugiere comenzar con Selegilina (A) o Rasagilina (A).

Selegilina: Se debe iniciar con dosis bajas, 2,5mg en desayuno. Luego se debe aumentar 2,5mg cada 3 días hasta llegar a la dosis de mantenimiento de 5mg en desayuno y almuerzo. No debe administrarse en la noche porque puede interferir con el sueño. Luego de dos meses se obtiene su efecto máximo. Se indica reconsultar al paciente cada dos o tres meses para comprobar que los síntomas no interfieren con las actividades de la vida diaria.

Aunque es un medicamento seguro, con pocas contraindicaciones y de buena tolerancia, pueden aparecer algunos problemas:

1 Intolerancia: Se suspende la Selegilina y se agrega un agonista dopaminérgico o levodopa según el caso (ver adelante).

2 Predominio del temblor: Sugerimos asociar Anticolinérgicos (C). Otras opciones terapéuticas son los Agonistas Dopaminérgicos, la Clozapina y el Propanolol (C). La cirugía es una opción en los pacientes que responden poco al tratamiento farmacológico. El blanco que se usa con más frecuencia es el núcleo Ventral intermedio del Tálamo (C).

3 Depresión: Si es leve puede esperarse al efecto euforizante de la Selegilina. También puede agregarse Amitriptilina, 25mg en la noche. Otras opciones son la Mianserina o la Fluoxetina. Si la depresión es severa se sugiere consulta con psiquiatría (C). 

4 Demencia y Amnesia: Debe retirarse la Selegilina. Otros fármacos que están contraindicados en pacientes con deterioro cognitivo son: Amantadina, Anticolinérgicos y los Agonistas Dopaminérgicos (C). En estos casos debe comenzarse con levodopa en pequeñas dosis repartidas en el día.

La Selegilina debe evitarse en pacientes mayores de 70 años o con deterioro cognitivo. No se debe asociar a inhibidores de la enzima COMT por el riesgo de hipertensión arterial y flushing.

Actualmente se dispone de un nuevo IMAO, la Rasagilina, que en dosis de 1mg al día ha demostrado un efecto neuroprotector significativo, con menos efectos adversos. La mayor parte de los expertos lo recomiendan como tratamiento inicial.

Fase  de Estado

Una vez que los síntomas comienzan a tener un impacto sobre las actividades de la vida diaria del paciente se recomienda comenzar el tratamiento sintomático.

El medicamento para iniciar el tratamiento sintomático se escoge en base a factores objetivos y subjetivos relacionados al propio medicamento (eficacia, costo, seguridad), al paciente (síntomas, edad, necesidades, expectativas, comorbilidad, nivel socioeconómico) y al ambiente  (disponibilidad, cobertura del seguro).

Sin embargo, basado en el nivel de evidencia existen dos factores a considerar en el inicio del tratamiento:

1. El control sintomático. 

2. La prevención de las complicaciones motoras.

Muchos de los fármacos pueden tener efectos adversos o variaciones farmacocinéticas diarias por lo que preferimos hacer los ajustes con el paciente ingresado y con una evaluación multidisciplinaria. Los cambios deben hacerse gradualmente.

Un instrumento útil para el ajuste farmacológico es el autoinforme de control motor. Es un documento donde el paciente o su acompañante anotan las fluctuaciones del estado motor en las 24 horas. Esto nos permite conocer los horarios donde existe déficit farmacológico y corregirlo. 

Medicamentos de Primera Línea

Levodopa: Es el medicamento más efectivo para el control sintomático (A). Después de algunos años de tratamiento se asocia usualmente a complicaciones motoras que son más frecuentes en pacientes jóvenes. En pacientes ancianos se recomienda comenzar con este fármaco (C). El uso temprano de las formulaciones de liberación retardada (Sinemet CR) no previene las complicaciones motoras (A).

Las preparaciones actuales se asocian a inhibidores de la enzima descarboxilasa de Aminoácidos Aromáticos (DAA) en proporción 4 a 1 (Benzeracida) o 10 a 1 (Carbidopa).

Sugerimos comenzar con 300 mg divididos en tres tomas con un ascenso gradual de hasta 1500 mg del componente de levodopa dividido en 4 dosis. 

Si luego de mantener esta dosis por un mes no existe mejoría motora, el paciente debe reevaluarse buscando etiologías diferentes a la Enfermedad de Parkinson Idiopática.

La efectividad de la LD puede disminuir sustancialmente luego de un tiempo. Entonces debe agregarse un agonista dopaminérgico si no existen contraindicaciones.

Los efectos adversos más frecuentes de la LD en esta etapa son los digestivos, con nauseas y vómitos.
En estos casos se puede asociar domperidona (10mg) una tableta 15 minutos antes de desayuno, almuerzo y comida. Si el malestar se mantiene sugerimos cambiar la formulación en base al inhibidor de DAA (entre benzerasida y carbidopa).

Algunas contraindicaciones para la administración de levodopa son: insuficiencia cardiaca congestiva, cardiopatía isquémica, trastornos del ritmo, glaucoma de ángulo cerrado, melanoma y psicosis.

Agonistas Dopaminérgicos: En comparación con la LD tienen un menor efecto sintomático. Sin embargo, es el único grupo farmacológico con medicamentos (Pergolida, Pramipexol, Ropirinol) capaces de controlar los síntomas y prevenir las complicaciones motoras (A). 

Los pacientes menores de 70 años tienen más riesgo de desarrollar complicaciones motoras inducidas por LD por lo que se aconseja el inicio del tratamiento con Agonistas Dopaminérgicos (C).

Antes de comenzar el tratamiento con estos medicamentos debe evaluarse la presencia de hipotensión y cardiopatía.

Sugerimos comenzar con pequeñas dosis  con aumentos graduales. El efecto máximo puede demorar hasta seis meses. La asociación con las comidas disminuye los efectos adversos gastrointestinales. Si existe intolerancia gástrica se puede asociar domperidona.

Sugerimos el Pramipexol y el Ropirinol.

Pramipexol: Se recomienda iniciar el tratamiento con 0,375mg/día (dividido en tres tomas iguales) incrementando si es necesario hasta encontrar la dosis mínima efectiva, realizando incrementos de 0,375mg, en intervalos de 5 a 7 días. La dosis de mantenimiento como monoterapia es de 1,5 a 4,5mg/día, divididos en 3 tomas diarias. En asociación con levodopa: 1,5 a 4,5mg/día divididos en 3 tomas diarias, junto con alrededor de 800mg de levodopa por día, teniendo en cuenta que la introducción de pramipexol induce una reducción aproximada del 27% en la dosis requerida de levodopa. 

Ropirinol: Tratamiento inicial es de 0,25mg tres veces por día, preferentemente luego de las comidas. El aumento de la dosis debe ser gradual, 0,25mg cada dos o tres días. En treso cuatro semanas se llega a la dosis de mantenimiento de 3 a 9mg al día. La dosis máxima es de 24mg al día. 

Sus efectos adversos son molestias gastrointestinales, alucinaciones (más frecuente en ancianos), somnolencia así como aumento de temperatura y edemas de miembros inferiores. 

Los derivados ergóticos no se recomiendan como primera línea por el riesgo de reacciones fibróticas de serosas (C).

La levodopa y los agonistas dopaminérgicos son medicamentos de primera línea y puede comenzarse en monoterapia o asociados en dependencia de las características individuales. 

Al continuar la neurodegeneración y disminuir la duración del efecto de la levodopa, empeoran los síntomas motores por lo que será necesario aumentar la dosis y la frecuencia así como asociar un inhibidor de la Catecol O Metil Transferasa (COMT). 

Medicamentos de Segunda Línea

Son medicamentos de apoyo y no se aconsejan para el inicio del tratamiento sintomático.

Inhibidores de la COMT: Sólo se indica asociado a la LD. Inhibe su  metabolismo periférico  aumentando su vida media. Su efecto sobre el control de los síntomas es ligero (B). Se prefiere Entacapona por tener menos riesgo de hepatotoxicidad que la Tolcapona (C).

Entacapona: Sugerimos comenzar con una dosis inicial de 100mg tres veces al día.

Las dosis de de mantenimiento son de 100 a 200mg tres veces al día, según la dosis de levodopa administrada y la respuesta del paciente. 

Los efectos adversos más frecuentes son náuseas y diarrea. Puede presentarse aumento de la concentración plasmática de las enzimas hepáticas por lo que debe seguirse con transaminasas mensuales. Las disquinesias pueden controlarse disminuyendo la dosis de levodopa.

Hoy existen preparados como el Stalevo que combinan levodopa/carbidopa/entacapona en proporción de 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg o 150/37,5/200 mg. Estos deben administrarse por vía oral sin fraccionar.

Amantadina y Anticolinérgicos: El impacto sobre los síntomas es menor que el de la LD. Los anticolinérgicos son pobremente tolerados por los ancianos y su uso debe ser restringido a pacientes jóvenes (B).

Amantadina: La dosis habitual es de 100mg dos veces al día. Si es necesario se pueden administrar hasta 400mg/día, en dosis fraccionadas.

Los efectos adversos incluyen náuseas, mareos, anorexia, constipación y nariz seca, insomnio, depresión, ansiedad, nerviosismo, alucinaciones, confusión, cefalea, ataxia y fatiga. También  se describen edemas periféricos e hipotensión ortostática. Los fenómenos anticolinérgicos, como boca seca y retención urinaria, desaparecen con la reducción de las dosis o la supresión del fármaco. 

Anticolinérgicos:

Trihexifenidilo: Sugerimos comenzar con 1mg después del desayuno y la segunda dosis doce horas después. Los incrementos deben ser graduales hasta 10 a 20mg cada día. Este es un medicamento controlado.

Biperideno: Dosis usual de  2mg, 3 a 4 veces por día. 

Contraindicaciones: Arritmias cardíacas, glaucoma de ángulo abierto, hipertrofia prostática o retención urinaria, miastenia gravis y deterioro cognitivo.

Reacciones adversas: Visión borrosa, constipación, disminución de la sudoración, dificultad o dolor en la micción, somnolencia, sequedad de boca, aumento de la presión intraocular y rash cutáneo. Debe mantenerse un estrecho seguimiento del rendimiento cognitivo del paciente pues estos medicamentos pueden ocasionar confusión y disminución de la memoria.



3. Rehabilitación
Sugerimos el inicio temprano de rehabilitación con técnicas que permitan el aumento de la capacidad física, mejoren las habilidades manipulativas y el lenguaje (B)

Recomendamos el entrenamiento por pistas externas sensoriales y el entrenamiento en estera para mejorar el patrón de marcha e incrementar la destreza son el entrenamiento de la coordinación intrasegmentaria interarticular y el entrenamiento de movimientos básicos secuenciales (B).

Para mejorar el lenguaje sugerimos la terapia de Lee Silverman (A). La combinación de técnicas de entrenamiento de volumen, tono, modulación y articulación junto a técnicas de entrenamiento de la expresión facial y la fluencia verbal permiten preservar  el lenguaje inteligible y fluente (B).

Recomendamos un entrenamiento diario de la deglución combinando masajes orofaringeos, entrenamiento de movimientos deglutorios y de la movilidad oromandibular para reducir la disfagia y acortar el tiempo de alimentación (B).

La  combinación de terapia física, defectología, logofoniatría y ajuste farmacológico con seguimiento regular por especialistas en necrología, medicina interna, fisiatría y rehabilitación física permiten resultados óptimos (D).


4. Cirugía
Excepto la indicación de cirugía Vim para el temblor incapacitante y refractario al tratamiento médico (C), la cirugía tradicionalmente se ha indicado en estados avanzados, con una media de 14 años de evolución de la enfermedad, cuando aparecen las complicaciones motoras y existe afectación bilateral (C). Sin embargo, existe una tendencia a realizar la cirugía en etapas cada vez más tempranas.


OTROS TOPICOS


FACTORES DE RIESGO PARA LA ENFERMEDAD DE ENFERMEDAD


PRÓDROMOS O SIGNOS MUY TEMPRANOS EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

DIAGNOSTICO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

Posibles Tratamientos para la Esclerosis Multiple Primariamente Progresiva

La Esclerosis en Placas o Esclerosis Multiple es una de las enfermedes neurologicas con mayores adelantos en las ultimas decadas.  Actualmente existen varios tipos de tratamientos seguros y efectivos, que logran modificar la evolucion de esta enfermedad y disminuir la discapacidad de los pacientes.

Sin embargo, este favorable escenario solo es cierto para las formas Recurrente-Remitente mientras que para las formas Primariamente Progresiva o Secundariamente Progresiva aun no existen medicamentos aprobados por las agencias reguladoras. Aunque esto pudiera cambiar en un plazo relativamente corto.

Existen al menos dos ensayos clinicos prometedores, que actualmente se encuentran en desarrollo que presentan resultados preliminares muy interesantes. Estas investigaciones estudian los beneficios de los siguientes tratamientos en pacientes con Esclerosis Multiple Primaria o Secundariamente Progresiva (EM-PP):

1. Ocrelizumab: (ORATORIO Fase III) Anticuerpos Monoclonales Humanizados que depletan selectivamente las celulas de defensa CD20+ B.

En este estudio se encontro una significativa reduccion de la discapacidad al comparar Ocrelizumab contra Placebo luego de doce meses de tratamiento. Los pacientes con EM-PP que se sometieron al tratamieinto con Ocrelizumab tuvieron un 24% menos de discapacidad que los del grupo placebo. El nivel de discapacidad se evaluo utillizando la escala EDSS. Los pacientes con mayores beneficios fueron aquellos que eran jovenes y que presentaban evidencia de inflamacion activa en la Resonancia Magnetica Nuclear (RMN).

2. Biotin (MD 1003 Fase III). Se trata de la vitamina B7, tambien conocida como vitamina H. Es un producto natural que en altas dosis, de 300 miligramos diarios, ha demostrado efectividad para revertir el deficit de energia en los axones desmielinizados e inducir la formacion de mielina por loos oligodendrocitos. Estos cambios fisiopatologicos inducen una significativa reduccion de las discapacidad. Los pacientes con EM-PP tratados con Biotin 300mg diario tuvieron un 67% menos de riesgo para la progresion de la enfermedad. Dicho de otra manera, solo el 4% de los pacientes tratados con Biotin empeoraron, mientras que el 13% de los pacientes que recibieron placebo tuvieron una progresion de la discapacidad medida con la escala EDSS. Esto fue demostrado en evaluaciones realizadas a los nueve y doce meses de iniciado el tratamiento.

De confirmarse estos resultados muy pronto se podria ampliar las posibilidades terapeuticas, incluyendo ahora las formas mas agresivas de esta enfermedad.

Para saber mas:

Laquinimod Safety Profile: Pooled Analyses from the ALLEGRO and BRAVO Trials. 

Sørensen PS et al. Int J MS Care. 2017 Jan-Feb;19(1):16-24. doi: 10.7224/1537-2073.2015-024.

MD1003 (high-dose biotin) for the treatment of progressive multiple sclerosis: A randomised, double-blind, placebo-controlled study.

Tourbah A1 et al. Mult Scler. 2016 Nov;22(13):1719-1731. Epub 2016 Sep 1.

Tratamiento Genético ProSavin es Efectivo Para la Enfermedad de Parkinson

Luego de más de 16 años de investigación, la terapia génica parece acercarse cada vez más a sus aplicaciones clínicas en la enfermedad de Parkinson.

Una reciente publicación en la revista Lancet demuestra que es posible modificar la información genética en las células cerebrales  al aplicar vectores virales. Este grupo de científicos ha desarrollado un método eficaz y permanente en el que depositan lentivirus dentro del cerebro de sujetos con enfermedad de Parkinson.

Estos virus modificados, logran cambiar el código genético de las neuronas que comienzan a producir dopamina de forma sostenida, lo que devuelve el equilibrio perdido en los pacientes con enfermedad de Parkinson.

Figura 1. A) En las neuronas de sujetos normales existe una liberación normal de dopamina. B) En la medida que progresa la enfermedad de Parkinson disminuye la liberación de dopamina, lo que ocasiona temblor, rigidez y lentitud. C) La aplicación de vectores virales del tipo lentivirus logra modificar la información genética. D) Este cambio revitaliza la liberación de dopamina acercándola a niveles normales lo que se acompaña de una mejora sostenida del control motor.

La falta de dopamina provoca progresivos cambios en la neuroquímica cerebral y finalmente induce afectaciones en el control motor y la conducta.

Hace cuatro años que los primeros 15 pacientes recibieron esta terapia génica. Este grupo presenta buena respuesta sin efectos secundarios notables. Los niveles de dopamina se mantienen elevados lo que se ha confirmado con neuroimágenes funcionales.

En estos momentos se continúa avanzando en la investigación, ampliando el número de pacientes y realizando pruebas comparativas con grupos de controles.

Para saber más:
Gene therapy for Parkinson's disease yields promising results in first patients

Long-term safety and tolerability of ProSavin, a lentiviral vector-based gene therapy for Parkinson's disease: a dose escalation, open-label, phase 1/2 trial

¿Qué es la ventana dopaminérgica en la enfermedad de Parkinson?

Se llama ventana dopaminérgica al rango de dosis que logran que el paciente se sienta ágil, sin lentitud, rigidez ni temblor (ON sin disquinesias).

Algunas personas con enfermedad de Parkinson notan diferencias del efecto del tratamiento al comparar los primeros meses de evolución con los últimos años.

Esto se debe a una disminución de la amplitud de la ventana dopaminérgica, es decir, disminuye el rango de efectividad de medicamentos como la Levodopa y los Agonistas Dopaminérgicos.

En los primeros años pequeñas dosis lograr restaurar el sistema nervioso y este beneficio se extiende durante la mayor parte del día, siendo necesarias pocas dosis. Sin embargo, con el paso del tiempo la intensidad y duración del tratamiento disminuyen y se hacen presentes las complicaciones motoras. 

Figura. Ejemplo en un paciente hipotético. A) En el primer año de evolución las dosis equivalentes desde 200mg a 800mg de Levodopa pueden llevar al paciente a un estado ON con buena movilidad y sin disquinesias. B) Sin embargo, para el quinto año de evolución el rango de dosis beneficiosas es más estrecho, entre 400mg y 600mg. , por encima de este límite el paciente presenta movimientos involuntarios llamados Disquinesias de pico de dosis y por debajo de los 400mg cae en OFF farmacológico con rigidez, torpeza y temblor. C) A los diez años de evolución la ventana terapéutica se ha cerrado aún mas y es muy difícil encontrar el equilibrio lo que provoca que el paciente pase desde el estado OFF hacia las Disquinesias con mucha facilidad, incluso sin pasar por el estado bueno de ON sin disquinesias. El tratamiento de estos problemas inicialmente debe corregirse con una estrategia de estimulación dopaminérgica continua. Si esto no es suficiente puede considerarse la cirugía funcional.

¿Por qué los tratamientos para la enfermedad de Parkinson no siempre son igual de efectivos? ¿Qué son las complicaciones motoras?

La enfermedad de Parkinson es una neurodegeneración, esto quiere decir que cursa con una pérdida lentamente progresiva de un grupo de células del sistema nervioso. Dentro de las más afectadas están las neuronas que se encuentran en la sustancia negra, un núcleo del tallo encefálico que produce dopamina. La dopamina es muy importante para realizar movimientos, mantener la postura y aprender nuevos hábitos.

Inicialmente esta pérdida de neuronas en la sustancia negra es apenas identificable y por lo tanto la disminución del desempeño motor es mínima y usualmente se localiza en un lado del cuerpo. Cuando se diagnostica la enfermedad en esta etapa se puede comenzar tratamiento con Levodopa o Agonistas Dopaminérgicos y los efectos suelen ser excelentes, notables y duraderos. 

En muchos pacientes son suficientes dos o tres dosis. De esta forma estamos realizando una verdadera restauración neurológica porque con el suplemento de dopamina que viene con los medicamentos realmente regresamos a un estado muy similar al normal.

Sin embargo, con el paso del tiempo la pérdida de neuronas dopaminérgicas aumenta al mismo tiempo que se lesionan otros lugares del cerebro. De esta forma disminuye la intensidad y la duración de los beneficios farmacológicos apareciendo las dos complicaciones motoras más frecuentes: Las fluctuaciones motoras y las disquinesias.

Las fluctuaciones motoras consisten en cambios del estado motor llamados ON (encendido) farmacológico y OFF (apagado) farmacológico. Los estados de ON son los buenos, los pacientes sienten el efecto agradable de los fármacos, están ágiles, disminuye la rigidez y se controla el temblor. En cambio, en el estado OFF la persona se siente torpe, rígido y lento, muchas veces con temblor, todo esto como resultado de una pérdida del efecto de los medicamentos. Estos momentos de OFF van haciéndose más frecuentes, intensos e inestables llegando a dominar la mayor parte del día. Cuando no pueden controlarse con los sucesivos ajustes farmacológicos pasamos a considerar la solución quirúrgica.

Las disquinesias son movimientos involuntarios que se observan más frecuentemente en el estado ON, es decir, cuando los medicamentos como la levodopa están haciendo efecto. Inicialmente son suaves y localizados en una región del cuerpo como el brazo o el cuello pero si no se tratan adecuadamente pueden aumentar su intensidad y extenderse a otros segmentos corporales contaminando cualquier movimiento. Para evitar que aparezcan estos movimientos se recurre a una estrategia de tratamiento llamada ¨estimulación dopaminérgica continua¨ en la que se utilizan medicamentos que permanecen en la sangre por largo tiempo como los Agonistas Dopaminérgicos. 

En caso que esta estrategia falle se puede recurrir a la cirugía funcional eligiéndose clásicamente al globo pálido interno como blanco quirúrgico.

Es importante destacar que no todos los pacientes diagnosticados con enfermedad de Parkinson cursan de esta forma. Existen diferentes tipos de evolución, algunas benignas y otras más agresivas.

¿Existen personas jóvenes con enfermedad de Parkinson?

El inicio de la enfermedad de Parkinson usualmente se asocia a edades avanzadas, sin embargo existen formas menos frecuentes con inicio más temprano e incluso juveniles.

Estas formas de presentación de la enfermedad de Parkinson se dividen según su edad de inicio en Parkinson de inicio temprano (Young Onset Parkinson´s Disease) con debut entre los 20 y 50 años y el Parkinsonismo juvenil (Juvenile Parkinsonism) que presenta los primeros síntomas antes de los 20 años.

Aunque estos límites son arbitrarios (y existen algunas diferencias entre los autores) tienen sus utilidades. Por ejemplo, los pacientes con formas de debut tempranas presentan diferencias en relación con los pacientes que inician sus síntomas en edades avanzadas.

En primer lugar, en las formas de debut temprano es más probable encontrar otros familiares con enfermedad de Parkinson y los estudios genéticos como la variante PINK o PARKIN pueden ser positivos, es decir que estas formas tienen mayor probabilidad de ser heredadas.

Otro detalle importante es su frecuencia, las formas de debut temprano son diez veces menos frecuentes que las formas clásicas de inicio tardío.

El diagnostico de este grupo de pacientes siempre debe contemplar las causas ambientales como la exposición ciertos medicamentos neurolépticos, tóxicos industriales o agrícolas, drogas y traumas craneales intensos o repetidos. También deben buscarse algunos trastornos metabólicos como la enfermedad de Wilson, un problema en el metabolismo del cobre.

En el momento de iniciar el tratamiento también existen diferencias notables. Se considera que los pacientes que presentan formas de inicio temprano tienen mayor probabilidad de complicaciones motoras como las disquinesias y las distonías, por esta razón el inicio del tratamiento debe ser de manera gradual, comenzando con dosis bajas y preferiblemente con agonistas dopaminérgicos como el Pramipexol, Rotigotina o Ropinirol que se mantiene mayor tiempo en sangre y disminuyen el riesgo de estas complicaciones. En contraste la Levodopa puede inducir estos movimientos que en ocasiones causan tantos problemas como los propios síntomas de la enfermedad.

Otra característica del tratamiento en  los pacientes que tienen un inicio temprano es su buena tolerancia al uso de anticolinérgicos como el Trihexifenidil o el Biperideno.

Por otro lado, los pacientes que debutan con enfermedad de Parkinson en edades inferiores a los 40 años tienen menos riesgo de deterioro cognitivo o demencia.

Para saber más:

Parkinson Juvenil, un testimonio en primera persona

Early onset Parkinson's disease: are juvenile- and young-onset different?Muthane; Mov Disord. 1994 Sep;9(5):539-44.

Young-onset Parkinson's disease: a clinical review. Golbe, Neurology. 1991Feb;41(2 ( Pt 1)):168-73.

¿En qué consiste la Cirugía Funcional de la enfermedad de Parkinson?

La cirugía funcional es una de las opciones terapéuticas más efectivas en la enfermedad de Parkinson.  Aunque sus orígenes se remontan hasta el año 1909, cuando Horsley reseccionó la corteza motora para disminuir el temblor, es en la década de 1990 cuando estos procedimientos tienen un verdadero resurgimiento.

Actualmente el Núcleo Subtalámico, el Globo Pálido y el núcleo Ventral Intermedio del Tálamo son los blancos quirúrgicos más recurridos. Las particularidades de la cirugía funcional en la enfermedad de Parkinson son esencialmente similares a los procedimientos aplicados en las distonías y otros trastornos del movimiento.

Figura 1. Paciente acostado en la camilla quirúrgica, con el marco estereotáxico colocado durante una Subtalamotomía.

¿Cuándo se indica la cirugía?

La cirugía funcional se indica en los pacientes con diagnóstico de enfermedad de Parkinson en los que el tratamiento farmacológico no logre un adecuado control durante la mayor parte del día. En algunos pacientes la respuesta al tratamiento con Levodopa o Agonistas dopaminérgicos (Pramipexol, Ropinirol, Rotigotina etc.) es muy buena inicialmente, pero aproximadamente a los cinco años comienzan a notar las complicaciones motoras, por ejemplo, las fluctuaciones motoras caracterizadas por periodos en los que los medicamentos pierden su efecto o los beneficios son muy breves. Estos periodos se llaman episodios de OFF farmacológico o simplemente OFF.

También pueden existir problemas causados por los propios fármacos como las disquinesias inducidas por Levodopa que aparecen como movimientos bruscos o “meneos”.

En estos casos la cirugía funcional puede ser muy efectiva

¿Todos los pacientes son elegibles?

No todos los pacientes son elegibles. Primero debe descartarse que existan otras enfermedades que pudieran complicar la cirugía. Por eso es necesario realizar un chequeo prequirúrgico para determinar la presencia de hipertensión arterial, diabetes, insuficiencia cardiaca, deterioro cognitivo, psicosis y otras. Si se confirma que el balance riesgo/beneficio es adecuado entonces se puede proceder.

¿Cómo es la cirugía?

 Es una cirugía funcional de mínimo acceso guiada por imágenes y registros eléctricos. El paciente se mantiene alerta, despierto y cooperando durante la mayor parte del procedimiento que comienza con un pequeño trépano en la región frontal del cráneo. A través de estos orificios se introduce una guía que avanza hacia los núcleos profundos del cerebro (Núcleo subtalámico ó Globo pálido ó VIM del Tálamo, según sea la elección). Cada estructura cerebral tiene una localización y actividad eléctrica particular y específica que permite localizarlo.

Figura 2. Campo quirúrgico. Trepano en el cráneo que sirve como vía de entrada hacia las estructuras profundas del cerebro.

Una vez que se haya la estructura buscada se procede a anular la actividad patológica. Actualmente se usan dos mecanismos: La termo lesión (Subtlaamotomía, Palidotomía, Talamotomía) y la electro estimulación (Estimulación profunda del  Núcleo subtalamico, Globo Pálido, Tálamo) con efectos similares aunque cada una con ventajas y desventajas.

En cada etapa de la cirugía el paciente debe interactuar con el equipo quirúrgico, responder preguntas y hacer algunas tareas motrices y cognitivas para confirmar que todo va bien y no existen efectos adversos.

Al terminar el acto quirúrgico se ajustan los fármacos y comienza el post operatorio. Generalmente los pacientes necesitan menos de la mitad de las dosis previas a la cirugía.

¿Cuales son los beneficios esperados?

Cuando la cirugía es exitosa las mejoras son notables e inmediatas. El paciente experimenta como disminuye la rigidez, el temblor, la torpeza y la lentitud al mismo tiempo que las necesidades de Levodopa o Agonistas dopaminérgicos decrecen dramáticamente. En algunos pacientes las dosis bajan a más de la mitad de los requerimientos pre quirúrgicos. 

El impacto sobre las disquinesias o movimientos coréicos bruscos es aún mayor porque éstos desaparecen completa y definitivamente lo que facilita grandemente el manejo farmacológico.

Sin embargo, debemos aclarar que esta no es la cura de la enfermedad, sólo se trata de un tratamiento sintomático, orientado a mejorar la calidad de vida y facilitar el adecuado control farmacológico.

¿Cuáles son los efectos adversos más frecuentes?

Esta es una cirugía efectiva y segura. Sin embargo, como en toda cirugía existen riesgos y efectos secundarios cuya magnitud y frecuencia dependen de la experticia del equipo quirúrgico y los métodos empleados.

Los hematomas, las infecciones o la afectación de estructuras vecinas que cursan con defectos funcionales temporales o permanentes son los problemas más frecuentes y se encuentran en el orden del 5% de los procedimientos.

La ausencia de efectos beneficiosos se ve en un 3% y generalmente ocurre por un mal emplazamiento de los electrodos o por un tamaño insuficiente de la lesión.

Para saber más:
1. Combate a fondo al Parkinson. Granma Internacional 2011.
2. Guías Clínicas Basadas en la Evidencia para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. M. Álvarez. ECIMED 2011.

Sugerencias para el manejo del la Hipotensión Ortostatica en la enfermedad de Parkinson

Tengo enfermedad de Parkinson y me baja mucho la presión. A veces siento que se me van las fuerzas y caigo. ¿Qué puedo hacer para evitarlo?

La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la afectación de los movimientos voluntarios, sin embargo, también existe un compromiso de las fibras vegetativas encargadas de regular los variaciones  de la presión arterial relacionados con los cambios de posición.

Normalmente, cuando pasamos de la posición de acostado a sentarnos o estar de pié la sangre tiende a fluir hacia las piernas por el efecto de la gravedad. En las personas sanas este efecto es rápidamente contrarrestado por una serie de contracciones de los vasos que re-distribuyen las presiones del árbol vascular homogéneamente.

Figura 1. Distribución de la sangre (en rojo) en el cuerpo. A) En la posición de acostado se distribuye homogéneamente en la cabeza, el tórax y las piernas. B) En los suejetos con disautonomía al levantarse y ponerse de pié la sangre y el volumen tiende a acumularse en las regiones inferiores por gravedad. C) En los sujetos normales existen reflejos que rápidamente redistribuyen el flujo.

Estos reflejos vegetativos fallan en los pacientes con enfermedad de Parkinson de largo tiempo de evolución. Como consecuencia existe hipotensión e hipertensión ortostática, es decir, cuando la persona pasa rápidamente  de la posición acostado a parado disminuye la presión arterial de la mitad superior del cuerpo causando malestar y en ocasiones desfallecimiento. Usualmente al sentirse así los pacientes se reclinan o acuestan, lo que devuelve el flujo sanguíneo a las regiones superiores del cuerpo.

Para confirmar este fenómeno es necesario tomar la presión arterial mientras el paciente se encuentra acostado y luego dos minutos después de ponerse de pié. Si la diferencia de las presiones sistólicas es mayor de 20 mmHg o la diferencia de las presiones diastólicas es mayor de 10 mmHg entonces la prueba es positiva.

Por el mismo mecanismo puede existir una hipertensión ortostática que ocurre cuando el paciente con enfermedad de Parkinson y disautonomía está de pié y se acuesta. Por la falta de regulación vegetativa puede existir una hipertensión ortostática. Esto puede inducir el diagnóstico de hipertensión arterial con el consecuente tratamiento anti hipertensivo, lo que agravaría el cuadro.

Existen un grupo de medidas útiles para disminuir la intensidad y frecuencia de estos eventos:

- Usar vendas o medias elásticas en los muslos o el abdomen. Se deben aplicar sin mucha presión y se retiran durante los horarios de descanso. En nuestra opinión es una de las medidas más efectivas y con menos efectos secundarios.

- Evitar cambios de posición bruscos. Los cambios desde la posición de acostado a sentado o a estar parado deben ser lentos, con intervalos de dos minutos en cada posición: si esta acostado y se sienta espere dos minutos antes de incorporarse, luego espere dos minutos más para comenzar a caminar.

- Evitar periodos largos de bipedestación. Mantenerse de pie durante periodos prolongados o las caminatas largas pueden inducir eventos disautonómicos.  El exceso de calor y humedad asociada a las pérdidas por sudoración pueden empeorar las cosas.

- Levantar la cabecera de la cama 15 grados. Esto disminuye la diferencia desde la posición de acostado hasta la bipedestación.

- Evitar medicamentos hipotensores. En primer lugar los anti hipertensivos. También los anticolinérgicos  o fármacos que tengan un efecto similar.

- Modificar el tratamiento antiparkinsoniano: La levodopa y los agonistas dopaminérgicos  pueden disminuir la presión arterial y causar hipotensión ortostática. Sin embargo, son necesarios para mejorar el control motor de los pacientes con enfermedad de Parkinson por lo que no se aconseja su retirada. En cambio, las dosis pueden disminuirse y asociar estos fármacos con domperidona que disminuye los efectos periféricos dopaminérgicos y de esta manera evita los efectos adversos gastrointestinales y vegetativos.

- Modificar la dieta: Deben evitarse las grandes ingestas, el estómago muy lleno aumenta el riesgo de episodios de hipotensión ortostática. Las comidas deben distribuirse en cuatro horarios, sin excesos. También es adecuado aumentar la cantidad de líquidos en el día a 2 o 3 litros. Esto incluye el agua, los jugos, los caldos o sopas etc. A veces es necesario aumentar la carga de sal (NaCl) de la dieta o aplicarla directamente bajo la lengua en casos de episodios agudos.

- Usar medicamentos que aumenten la presión arterial. En ocasiones  las medidas anteriores no son suficientes y se requiere usar fármacos como el Ibuprofeno, Indometacina, Domperidona, Midodrine o Fludrocortizona. El Ibuprofeno es muy accesible y de fácil manejo. Se puede comenzar con media tableta dos veces al día.

Para saber más:
1. Combate a fondo al Parkinson. Granma Internacional 2011.

2. Guías Clínicas Basadas en la Evidencia para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . M. Álvarez. ECIMED 2011.

¿La Neuroprotección puede detener el Parkinson?

La Neuroprotección puede disminuir la velocidad de progresión de la enfermedad, pero aún no logra detenerla ni revertirla.

Las neurodegeneraciones se caracterizan por la pérdida crónica y lentamente progresiva de poblaciones neuronales específicas. En la enfermedad de Parkinson una de las regiones que se afectan con mayor intensidad y expresividad clínica es la vía nigroestriatal. Mas allá del tratamiento sintomático que intenta controlar los problemas motores sustituyendo el déficit de dopamina, la estrategia de Neuroprotección consiste en evitar o ralentizar la muerte neuronal y si es posible, recuperar los tejidos que ya han sido afectados.

Se han realizado muchas investigaciones con este objetivo, sin embargo, la neuroprotección es tan difícil de alcanzar como de medir.

Pudiéramos pensar que sólo tenemos que contar la cantidad de células que sobreviven en un plazo de tiempo luego de la intervención neuroprotectora, pero la sustancia nigra es prácticamente inaccesible ya que se localiza en lo profundo del encéfalo, en el mesencéfalo. Sin embargo, el uso de técnicas de imágenes funcionales como la Tomografía por Emisión de Positrones (Positron Emision Tomography ó PET) o la Tomografía por Emisión de Fotones Únicos (Single Photon Emision Tomography ó SPECT) permiten evaluar, aunque con limitaciones, el estado de las terminales dopaminérgicas y los cambios producidos por las intervenciones terapéuticas o la evolución de la enfermedad.

Por otro lado, la enfermedad de Parkinson es heterogénea, tiene etiologías, patrones de daño patológico, formas clínicas y evolutivas diferentes con formas agresivas y benignas, lo que complica la tarea de anticipar un pronóstico. Aún así, actualmente consideramos como norma que los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson tienen un rango de progresión entre 4 y 6 puntos por año, medido con la sección III de la Escala Unificada para la Evaluación de la Enfermedad de Parkinson (United Parkinson´s Disease Rating Scale ó UPDRS).

Hoy se considera que los tipos de diseño de mayor calidad para evaluación de neuroprotección son los de Retirada del Tratamiento (wash out) y el de Demora del Inicio del Tratamiento (wash in o delayed start). 

En el estudio de Retirada del Tratamiento se comienza con el medicamento activo en un grupo al mismo tiempo que con el placebo en el otro. Luego de un plazo se retira el tratamiento sintomático y se comparan ambos grupos buscando diferencias significativas atribuibles a una disminución de la velocidad de progresión de la enfermedad. 

El problema con este tipo de estudios consiste en que desconocemos el tiempo necesario para que desaparezcan los efectos sintomáticos, siendo además muy variables para cada individuo dependiendo del estado de la enfermedad y el principio activo evaluado.

Los estudios que aplican la Demora del Inicio del Tratamiento también comienzan con el fármaco activo en un grupo y el placebo en el otro pero se diferencian del diseño anterior en que la segunda fase comienza al sustituir el placebo por el principio activo. La diferencia entre los grupo debe mantenerse sólo si el principio activo ha producido una modificación del curso de la enfermedad. Éste probablemente es el diseño metodológicamente más limpio y aceptado actualmente.

En ambos se esperan tres tipos de resultados: 1. Efecto modificador del curso de la enfermedad (¿Neuroprotector?); 2. Efecto sintomático; 3. Efecto indeterminado.

Bajo estas condiciones se ha intentado probar el efecto neuroprotector de un grupo de tratamientos como la Vitamina E, el Riluzol,  la coenzima Q y el factor neurotrófico derivado de la línea glíal (GDNF) pero los resultados no han sido significativos.

La evaluación de la Levodopa o los agonistas dopaminérgicos como agentes neuroprotectores no ha sido concluyente ya que existe la interferencia de su efecto sintomático. Sin embargo, existe un estudio que aplicó el diseño de Demora del Inicio del Tratamiento e intentó probar, aunque sin éxito, el efecto neuroprotector del Pramipexol.

Los Inhibidores de la enzima Mono Amino Oxidasa B (IMAO-B) han sido evaluados en tres grandes estudios: el DATATOP (Deprenyl and Tocopherol Antioxidative Therapy of Parkinsonism), TEMPO y el ADAGIO (Attenuation of Disease progression with Azilect Given Once daily). Este último emplea un diseño de Demora del Inicio del Tratamiento en el que se demuestra que el grupo con Rasagilina tuvo a los nueve meses una progresión más lenta que el grupo placebo, con una diferencia estadísticamente significativa de 1,7 puntos en la escala UPDRS, lo que representa una discrepancia del 38% a favor del efecto neuroprotector de la Rasagilina.

En un ensayo clínico a doble ciego se encontró un aumento de las capacidades cognitivas en pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con Rasagilina con diferencias significativas para los dominios de fluencia verbal, prueba de Stroop y el span de dígitos reversos. Esto resulta particularmente interesante en un momento en que las complicaciones no motoras y fundamentalmente el deterioro cognitivo y la demencia se reconocen como el mayor problema a solucionar en los pacientes de larga evolución. Queda por determinar cómo se produce este beneficio y si puede mantenerse en el tiempo.

Actualmente existe un intenso debate en la comunidad científica sobre la importancia de estos resultados así como el alcance y las limitaciones de los ensayos sobre neuroprotección.

¿Se puede diagnosticar el Alzheimer antes de la Demencia?

La enfermedad de Alzheimer es mucho más que Demencia. Los primeros daños ocurren a nivel celular y molecular y pueden ser detectados décadas antes de los cambios de memoria. Esto es lo que ha demostrado la investigación conducida por Eric M Reiman en la que se demuestra que los primeros cambios pueden ser detectados entre 15 a 20 años antes de las primeras quejas.

Lo primero en suceder (15 a 20 años antes de la Demencia) es un cambio en el metabolismo del Amiloide cerebral, con acumulación de residuos beta-42 en el tejido cerebral al mismo tiempo que disminuyen los niveles de este péptido en el  Líquido Cefalorraquídeo.

Le sigue una disminución de las conexiones entre neuronas (sinapsis) que puede ser comprobada con técnicas sofisticadas como la Resonancia Magnética Funcional o el PET con Fluoro Deoxi Glucosa (PET-FDG).

Más adelante (5 a 10 años antes de la Demencia) existe un aumento de la proteína Tau, normal y fosforilada, también detectable en el Líquido Cefalorraquídeo.

Hasta este momento el sujeto permanece asintomático, con una función mental y un desempeño cognitivo normal, sin embargo, la enfermedad de Alzheimer ha estado avanzando lentamente, minando los circuitos cerebrales y llevando al límite los mecanismos de compensación y la reserva cognitiva.

La atrofia cerebral sólo se presenta algunos años o meses antes de que comiencen los primeros problemas de memoria, momento conocido como Deterioro Cognitivo Mínimo. Luego de esto la enfermedad de Alzheimer se hace obvia porque la persona continua perdiendo facultades hasta requerir ayuda para las actividades de la vida diaria.

El reconocimiento de las etapas muy tempranas en la enfermedad de Alzheimer es fundamental para el tratamiento preventivo exitoso.

Para saber más:

New Diagnostic Criteria for Alzheimer's Disease and Mild Cognitive Impairment for the Practical Neurologist; Andrew E Budson; Paul R Solomon;  Pract Neurol. 2012;12(2):88-96.

Brain imaging and fl   uid biomarker analysis in young adults at genetic risk for autosomal dominant Alzheimer’s disease in the presenilin 1 E280A kindred: a case-control study; Eric M Reiman; Lancet Neurology 2012.

Pre-dementia clinical stages in presenilin 1 E280A familial early-onset Alzheimer’s disease: a retrospective cohort study; Natalia Acosta-Baena; Lancet Neurology 2011.

¿Cuántos tipos de Parkinson hay?

Actualmente se considera que sólo existe una enfermedad de Parkinson pero la realidad es un poco diferente. Se pueden distinguir varias formas clínicas y evolutivas, con diferente expresión y pronóstico.

Por ejemplo, los pacientes relativamente jóvenes, por debajo de 65 años, que comienzan con temblor generalmente presentan formas benignas, con una respuesta al tratamiento buena y prolongada.

Con este grupo de pacientes hay que pensar a muy largo plazo por lo que el tratamiento inicial debe combinar un neuroprotector como la Rasagilina (Teva) y un agonista Dopaminérgico, preferiblemente de liberación prolongada como el Pramipexol, el Ropinirol o los parches de Rotigotina.

En cambio, los sujetos cuyos signos iniciales son la torpeza, rigidez, lentitud y sobre todo trastornos de la postura y la marcha suelen presentar una evolución un poco más rápida. El debut de los síntomas en mayores de 70 años y la presencia de otras enfermedades como la diabetes y  la hipertensión son elementos que pueden disminuir la capacidad de respuesta ante el Parkinson.

En los pacientes mayores de 70 años el tratamiento farmacológico suele comenzar con formulaciones de Levodopa, como el Stalevo (Levodopa/Carbidopa/Entacapone) y si es necesario se asocian con fármacos de segunda línea.

Sin embargo, existe una forma de conocer con mayor certeza el pronóstico de un paciente con enfermedad de Parkinson. Se trata de aplicar “La Regla de los 5 años” que se basa en la progresión lineal característica de los síntomas motores y la discapacidad.

Es decir: Así como haya evolucionado en los primeros cinco años lo hará en los próximos cinco y en los otros cinco etc. Si el paciente tuvo pocos síntomas en los primeros cinco años, respondió bien al tratamiento, tuvo poca o ninguna discapacidad entonces es muy probable que los próximos cinco años sean igual de benignos.

Esta regla se cumple para la enfermedad de Parkinson pero no se comporta igual para otras enfermedades muy parecidas llamadas en conjunto Parkinsonismos.

Para saber más:

¿En qué se diferencia la enfermedad de Parkinson de los Parkinsonismos?

¿Este Temblor es Parkinson?

Parkinson subtypes progress differently in clinical course and imaging pattern

¿Cómo se trata la enfermedad de Parkinson?

En la actualidad la Enfermedad de Parkinson no es curable. Sin embargo cuenta con un tratamiento efectivo, que permite recuperar el validismo y disminuir la mortalidad (B).

El objetivo más alto del tratamiento es mejorar la calidad de vida del paciente. No se debe enfocar solamente en el control de los síntomas o en el restablecimiento del estado motor.

Este tratamiento descansa en cuatro pilares: 

1. Educación

2. Tratamiento farmacológico.

3. Rehabilitación.

4. Cirugía.

1.  Educación:

La educación del paciente sobre su enfermedad debe ser mantenida pues cada etapa evolutiva tiene sus  particularidades. El conocimiento de la naturaleza degenerativa de la patología, la evolución progresiva y las características del tratamiento permiten una mejor colaboración del paciente para el control de sus síntomas.

2. Tratamiento Farmacológico:

Neuroprotección: Hasta le momento no existe evidencia de que algún tratamiento tenga propiedades neuroprotectoras. Los inhibidores de la MAO B como la Selegilina y la Rasagilina han demostrado un efecto neuroprotector in vitro pero esto no se ha podido trasladar a la clínica.  

El uso de estos medicamentos pospone la necesidad de tratamiento dopaminérgico por más de 6 meses (A) con un efecto sintomático ligero. 

Fase  temprana

En  esta etapa, cuando los síntomas no molestan para las actividades de la vida diaria se sugiere comenzar con Selegilina (A) o Rasagilina (A).

Selegilina: Se debe iniciar con dosis bajas, 2,5mg en desayuno. Luego se debe aumentar 2,5mg cada 3 días hasta llegar a la dosis de mantenimiento de 5mg en desayuno y almuerzo. No debe administrarse en la noche porque puede interferir con el sueño. Luego de dos meses se obtiene su efecto máximo. Se indica reconsultar al paciente cada dos o tres meses para comprobar que los síntomas no interfieren con las actividades de la vida diaria.

Aunque es un medicamento seguro, con pocas contraindicaciones y de buena tolerancia, pueden aparecer algunos problemas:

1 Intolerancia: Se suspende la Selegilina y se agrega un agonista dopaminérgico o levodopa según el caso (ver adelante).

2 Predominio del temblor: Sugerimos asociar Anticolinérgicos (C). Otras opciones terapéuticas son los Agonistas Dopaminérgicos, la Clozapina y el Propanolol (C). La cirugía es una opción en los pacientes que responden poco al tratamiento farmacológico. El blanco que se usa con más frecuencia es el núcleo Ventral intermedio del Tálamo (C).

3  Depresión: Si es leve puede esperarse al efecto euforizante de la Selegilina. También puede agregarse Amitriptilina, 25mg en la noche. Otras opciones son la Mianserina o la Fluoxetina. Si la depresión es severa se sugiere consulta con psiquiatría (C). 

4 Demencia y Amnesia: Debe retirarse la Selegilina. Otros fármacos que están contraindicados en pacientes con deterioro cognitivo son: Amantadina, Anticolinérgicos y los Agonistas Dopaminérgicos (C). En estos casos debe comenzarse con levodopa en pequeñas dosis repartidas en el día.

La Selegilina debe evitarse en pacientes mayores de 70 años o con deterioro cognitivo. No se debe asociar a inhibidores de la enzima COMT por el riesgo de hipertensión arterial y flushing.

Actualmente se dispone de un nuevo IMAO, la Rasagilina, que en dosis de 1mg al día ha demostrado un efecto neuroprotector significativo, con menos efectos adversos. La mayor parte de los expertos lo recomiendan como tratamiento inicial.

Fase  de Estado

Una vez que los síntomas comienzan a tener un impacto sobre las actividades de la vida diaria del paciente se recomienda comenzar el tratamiento sintomático.

El medicamento para iniciar el tratamiento sintomático se escoge en base a factores objetivos y subjetivos relacionados al propio medicamento (eficacia, costo, seguridad), al paciente (síntomas, edad, necesidades, expectativas, comorbilidad, nivel socioeconómico) y al ambiente  (disponibilidad, cobertura del seguro).

Sin embargo, basado en el nivel de evidencia existen dos factores a considerar en el inicio del tratamiento:

1. El control sintomático. 

2. La prevención de las complicaciones motoras.

Muchos de los fármacos pueden tener efectos adversos o variaciones farmacocinéticas diarias por lo que preferimos hacer los ajustes con el paciente ingresado y con una evaluación multidisciplinaria. Los cambios deben hacerse gradualmente.

Un instrumento útil para el ajuste farmacológico es el autoinforme de control motor. Es un documento donde el paciente o su acompañante anotan las fluctuaciones del estado motor en las 24 horas. Esto nos permite conocer los horarios donde existe déficit farmacológico y corregirlo. 

Medicamentos de Primera Línea

Levodopa: Es el medicamento más efectivo para el control sintomático (A). Después de algunos años de tratamiento se asocia usualmente a complicaciones motoras que son más frecuentes en pacientes jóvenes. En pacientes ancianos se recomienda comenzar con este fármaco (C). El uso temprano de las formulaciones de liberación retardada (Sinemet CR) no previene las complicaciones motoras (A).

Las preparaciones actuales se asocian a inhibidores de la enzima descarboxilasa de Aminoácidos Aromáticos (DAA) en proporción 4 a 1 (Benzeracida) o 10 a 1 (Carbidopa).

Sugerimos comenzar con 300 mg divididos en tres tomas con un ascenso gradual de hasta 1500 mg del componente de levodopa dividido en 4 dosis. 

Si luego de mantener esta dosis por un mes no existe mejoría motora, el paciente debe reevaluarse buscando etiologías diferentes a la Enfermedad de Parkinson Idiopática.

La efectividad de la LD puede disminuir sustancialmente luego de un tiempo. Entonces debe agregarse un agonista dopaminérgico si no existen contraindicaciones.

Los efectos adversos más frecuentes de la LD en esta etapa son los digestivos, con nauseas y vómitos. En estos casos se puede asociar domperidona (10mg) una tableta 15 minutos antes de desayuno, almuerzo y comida. Si el malestar se mantiene sugerimos cambiar la formulación en base al inhibidor de DAA (entre benzerasida y carbidopa).

Algunas contraindicaciones para la administración de levodopa son: insuficiencia cardiaca congestiva, cardiopatía isquémica, trastornos del ritmo, glaucoma de ángulo cerrado, melanoma y psicosis.

Agonistas Dopaminérgicos: En comparación con la LD tienen un menor efecto sintomático. Sin embargo, es el único grupo farmacológico con medicamentos (Pergolida, Pramipexol, Ropirinol) capaces de controlar los síntomas y prevenir las complicaciones motoras (A). 

Los pacientes menores de 70 años tienen más riesgo de desarrollar complicaciones motoras inducidas por LD por lo que se aconseja el inicio del tratamiento con Agonistas Dopaminérgicos (C).

Antes de comenzar el tratamiento con estos medicamentos debe evaluarse la presencia de hipotensión y cardiopatía.

Sugerimos comenzar con pequeñas dosis  con aumentos graduales. El efecto máximo puede demorar hasta seis meses. La asociación con las comidas disminuye los efectos adversos gastrointestinales. Si existe intolerancia gástrica se puede asociar domperidona.

Sugerimos el Pramipexol y el Ropirinol.

Pramipexol: Se recomienda iniciar el tratamiento con 0,375mg/día (dividido en tres tomas iguales) incrementando si es necesario hasta encontrar la dosis mínima efectiva, realizando incrementos de 0,375mg, en intervalos de 5 a 7 días. La dosis de mantenimiento como monoterapia es de 1,5 a 4,5mg/día, divididos en 3 tomas diarias. En asociación con levodopa: 1,5 a 4,5mg/día divididos en 3 tomas diarias, junto con alrededor de 800mg de levodopa por día, teniendo en cuenta que la introducción de pramipexol induce una reducción aproximada del 27% en la dosis requerida de levodopa. 

Ropirinol: Tratamiento inicial es de 0,25mg tres veces por día, preferentemente luego de las comidas. El aumento de la dosis debe ser gradual, 0,25mg cada dos o tres días. En treso cuatro semanas se llega a la dosis de mantenimiento de 3 a 9mg al día. La dosis máxima es de 24mg al día. 

Sus efectos adversos son molestias gastrointestinales, alucinaciones (más frecuente en ancianos), somnolencia así como aumento de temperatura y edemas de miembros inferiores. 

Los derivados ergóticos no se recomiendan como primera línea por el riesgo de reacciones fibróticas de serosas (C).

La levodopa y los agonistas dopaminérgicos son medicamentos de primera línea y puede comenzarse en monoterapia o asociados en dependencia de las características individuales. 

Al continuar la neurodegeneración y disminuir la duración del efecto de la levodopa, empeoran los síntomas motores por lo que será necesario aumentar la dosis y la frecuencia así como asociar un inhibidor de la Catecol O Metil Transferasa (COMT). 

Medicamentos de Segunda Línea

Son medicamentos de apoyo y no se aconsejan para el inicio del tratamiento sintomático.

Inhibidores de la COMT: Sólo se indica asociado a la LD. Inhibe su  metabolismo periférico  aumentando su vida media. Su efecto sobre el control de los síntomas es ligero (B). Se prefiere Entacapona por tener menos riesgo de hepatotoxicidad que la Tolcapona (C).

Entacapona: Sugerimos comenzar con una dosis inicial de 100mg tres veces al día.

Las dosis de de mantenimiento son de 100 a 200mg tres veces al día, según la dosis de levodopa administrada y la respuesta del paciente. 

Los efectos adversos más frecuentes son náuseas y diarrea. Puede presentarse aumento de la concentración plasmática de las enzimas hepáticas por lo que debe seguirse con transaminasas mensuales. Las disquinesias pueden controlarse disminuyendo la dosis de levodopa.

Hoy existen preparados como el Stalevo que combinan levodopa/carbidopa/entacapona en proporción de 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg o 150/37,5/200 mg. Estos deben administrarse por vía oral sin fraccionar.

Amantadina y Anticolinérgicos: El impacto sobre los síntomas es menor que el de la LD. Los anticolinérgicos son pobremente tolerados por los ancianos y su uso debe ser restringido a pacientes jóvenes (B).

Amantadina: La dosis habitual es de 100mg dos veces al día. Si es necesario se pueden administrar hasta 400mg/día, en dosis fraccionadas.

Los efectos adversos incluyen náuseas, mareos, anorexia, constipación y nariz seca, insomnio, depresión, ansiedad, nerviosismo, alucinaciones, confusión, cefalea, ataxia y fatiga. También  se describen edemas periféricos e hipotensión ortostática. Los fenómenos anticolinérgicos, como boca seca y retención urinaria, desaparecen con la reducción de las dosis o la supresión del fármaco. 

Anticolinérgicos:

Trihexifenidilo: Sugerimos comenzar con 1mg después del desayuno y la segunda dosis doce horas después. Los incrementos deben ser graduales hasta 10 a 20mg cada día. Este es un medicamento controlado.

Biperideno: Dosis usual de  2mg, 3 a 4 veces por día. 

Contraindicaciones: Arritmias cardíacas, glaucoma de ángulo abierto, hipertrofia prostática o retención urinaria, miastenia gravis y deterioro cognitivo.

Reacciones adversas: Visión borrosa, constipación, disminución de la sudoración, dificultad o dolor en la micción, somnolencia, sequedad de boca, aumento de la presión intraocular y rash cutáneo. Debe mantenerse un estrecho seguimiento del rendimiento cognitivo del paciente pues estos medicamentos pueden ocasionar confusión y disminución de la memoria.


3. Rehabilitación
Sugerimos el inicio temprano de rehabilitación con técnicas que permitan el aumento de la capacidad física, mejoren las habilidades manipulativas y el lenguaje (B)

Recomendamos el entrenamiento por pistas externas sensoriales y el entrenamiento en estera para mejorar el patrón de marcha e incrementar la destreza son el entrenamiento de la coordinación intrasegmentaria interarticular y el entrenamiento de movimientos básicos secuenciales (B).

Para mejorar el lenguaje sugerimos la terapia de Lee Silverman (A). La combinación de técnicas de entrenamiento de volumen, tono, modulación y articulación junto a técnicas de entrenamiento de la expresión facial y la fluencia verbal permiten preservar  el lenguaje inteligible y fluente (B).

Recomendamos un entrenamiento diario de la deglución combinando masajes orofaringeos, entrenamiento de movimientos deglutorios y de la movilidad oromandibular para reducir la disfagia y acortar el tiempo de alimentación (B).

La  combinación de terapia física, defectología, logofoniatría y ajuste farmacológico con seguimiento regular por especialistas en necrología, medicina interna, fisiatría y rehabilitación física permiten resultados óptimos (D).

4. Cirugía
Excepto la indicación de cirugía Vim para el temblor incapacitante y refractario al tratamiento médico (C), la cirugía tradicionalmente se ha indicado en estados avanzados, con una media de 14 años de evolución de la enfermedad, cuando aparecen las complicaciones motoras y existe afectación bilateral (C). Sin embargo, existe una tendencia a realizar la cirugía en etapas cada vez más tempranas.

El tratamiento hormonal post menopausia puede prevenir el Alzheimer

Los cambios hormonales relacionado con la menopausia están relacionados con un aumento del riesgo para la enfermedad de Alzheimer.

En este estudio se demuestra que el tratamiento temprano de sustitución hormonal puede disminuir en un 30 porciento la posibilidad de padecer Alzheimer en mujeres post menopausicas.

La investigación llevada a cabo en los Estados Unidos incluyó a 1769 mujeres de 65 años o más a las que se realizó un seguimiento por siete años.

Los investigadores encontraron que las mujeres que recibieron terapia hormonal enfermaron menos de Alzheimer con una disminución del riesgo del 30 porciento. Sin embargo, este beneficio sólo se encontró en aquellas mujeres que habían comenzado el tratamiento en los primeros cinco años del periodo post menopausico.

Esto no sólo demuestra el efecto neuroprotector de la terapia de sustitución hormonal sino que también alerta sobre la presencia de una estrecha ventana temporal de cinco años para comenzar el tratamiento.

Para saber más:

Hormone therapy and Alzheimer disease dementia 

New findings from the Cache County Study

La Punción Lumbar de Células Madres no mejora el Parkinson ni los Parkinsonismos

La terapia con células madres continua siendo un esperanzador campo de investigación. Sin embargo, existen varias razones por las que aún este tipo de intervención se haya en etapa experimental, fuera del campo de la asistencia clínica.

Un equipo de investigadores independientes realizó un seguimiento a los pacientes con enfermedad de Parkinson y otros Parkinsonismos (Parálisis Supranuclear Progresiva, Atrofia Multi Sistema) sometidos al implante intratecal de células vía punción lumbar.

Los resultados de esta investigación revelaron que el implante intratecal de Células Madres no es útil ya que no se registró mejora en ninguno de los parámetros evaluados.

Para saber más:
Intrathecal application of autologous bone marrow cell preparations in parkinsonian syndromes.

¿Existe una Cirugía para la enfermedad de Alzheimer?

Recientemente se ha comenzado a aplicar la Cirugía Funcional en la enfermedad de Alzheimer. Este procedimiento consiste en la implantación de un marcapasos en las regiones más profundas del cerebro. El lugar elegido ha sido el fórnix y el nucleus basalis of Meynert, dos estructuras muy relacionadas con la memoria.

Los primeros resultados son alentadores y demuestran una aumento de la conectividad y el metabolismo cerebral. También se observó una discreta mejora en el rendimiento cognitivo y las actividades de la vida diaria.

Por otro lado, en las evaluaciones realizadas a los seis meses y al año se pudo comprobar que la progresión de la enfermedad fue más lenta en comparación con los sujetos que sólo recibieron tratamiento farmacológico.

Aunque estos resultados son muy prometedores, la cirugía funcional para la enfermedad de Alzheimer aún se encuentra en investigación.


Para saber más:

A phase I trial of deep brain stimulation of memory circuits in Alzheimer's disease.

Increased cerebral metabolism after 1 year of deep brain stimulation in Alzheimer disease.

Estimulación cerebral profunda

Es una forma de cirugía funcional. La estimulación cerebral profunda (Deep Brain Stimulation o DBS por sus siglas en inglés) se orienta a diferentes blancos que se eligen en dependencia de los síntomas que predominen en el paciente. Por ejemplo, si el paciente tiene muchas disquinesias (meneos o contorsiones) se prefiere apuntar al Globo pálido interno, en cambio, si predominan las fluctuaciones motoras se prefiere el Núcleo Subtalámico. Cuando predomina el temblor asimétrico que no responde al tratamiento se puede orientar la cirugía hacia el núcleo Ventral Intermedio (VIM) del Tálamo.

La DBS progresivamente ha sustituido a la cirugía funcional ablativa, por termo lesión.

Recientemente se ha realizado Cirugía Funcional con Estimulación Cerebral Profunda en la Enfermedad de Alzheimer.

Estimulación cerebral profunda

Es una forma de cirugía funcional. La estimulación cerebral profunda (Deep Brain Stimulation o DBS por sus siglas en inglés) se orienta a diferentes blancos que se eligen en dependencia de los síntomas que predominen en el paciente. Por ejemplo, si el paciente tiene muchas disquinesias (meneos o contorsiones) se prefiere apuntar al Globo pálido interno, en cambio, si predominan las fluctuaciones motoras se prefiere el Núcleo Subtalámico. Cuando predomina el temblor asimétrico que no responde al tratamiento se puede orientar la cirugía hacia el núcleo Ventral Intermedio (VIM) del Tálamo.

La DBS progresivamente ha sustituido a la cirugía funcional ablativa, por termo lesión.

¿Por qué las Células Madres no curan el Parkinson?

Las Neurodegeneraciones como la Demencia de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la Corea de Huntington y la Ataxia de Friedreich tienen en común la pérdida lenta y progresiva de grupos neuronales específicos dentro del sistema nervioso.

A diferencia de otros grupos de enfermedades aquí no existe agresión externa, no hay infartos o hemorragias, no hay heridas, no hay infecciones o inflamación. Sencillamente el tejido muere como consecuencia de un metabolismo anormal de las proteínas que consecuentemente se acumulan y causan daño celular y muerte por apoptosis.

Entonces, ¿Por qué no quitar o sustituir esas células dañadas por otras nuevas, como las Células Madres, que en un ambiente adecuado pueden generar células con características estructurales y funcionales  similares a sus vecinas? ¿Acaso no sería la cura de las Neurodegeneraciones?

La idea es sencilla pero poderosa y la hipótesis muy tentadora. En los años 90 hubo un apogeo de estudios experimentales y clínicos, rebosantes de optimismo que esperaban lograr confirmarla. Sin embargo, los resultados analizados desde la óptica actual no han sido los esperados. Con el tiempo hemos aprendido a tener una visión más realista sobre las Neurodegeneraciones y las limitaciones del tratamiento con Células Madres.

La comunidad científica tiene al menos 6 obstáculos que deben ser vencidos antes que la terapia con Células Madres sea realmente efectiva y segura.

1. La supervivencia del tejido implantado: No todo el tejido trasplantado sobrevive, de hecho, entre el 60 al 75% de las células se pierde con el tiempo. Aquí juega un papel fundamental la respuesta inmunológica cuya función es rechazar o neutralizar lo que se reconozca como ajeno o ectópico, es decir, fuera de su lugar natural. Como consecuencia al pasar el tiempo quedan cada vez menos Células Madres capaces de suplir la función del tejido enfermo. Existen dos estrategias orientadas a mejorar este aspecto. En primer lugar se buscan implantes lo más parecido al tejido anfitrión, de ser posible células del propio paciente modificadas. Lo otro es disminuir la respuesta de defensa mediante el uso de inmunomoduladores.

2. La transformación del tejido implantado: Las Células Madres son semillas, formas muy primarias que pueden convertirse, bajo un ambiente y estímulos adecuados, en casi cualquier célula o tejido del cuerpo. Sin embargo, esta transformación es compleja y depende de múltiples factores. Lograr que, por ejemplo, maduren hacia células productoras de dopamina en la enfermedad de Parkinson no siempre es posible. En el camino pueden sufrir cambios inadecuados o tomar caminos erróneos y en el mejor de los casos volverse células inútiles o poco funcionales. Igualmente se han reportado casos de transformación tumoral. En la última década se han alcanzado avances notables en la guía de este proceso con lo que se esperan avances prácticos que lo hagan más seguro.

3. La conectividad del tejido transformado: En el tejido nervioso y muy especialmente en el cerebro no sólo es importante estar sino también conectar. A diferencia de otros órganos cuya importancia reside en el metabolismo o producción de sustancias, el sistema nervioso procesa mayormente información a través de complejos circuitos organizados exquisitamente en el tiempo y el espacio. Así este sería uno de los mayores retos para la población celular visitante: sobrevivir e integrarse adecuadamente dentro de la circuitería cerebral. Este gran y complejo obstáculo es similar al que se presenta al intentar conectar los dos extremos dañados en una médula espinal lesionada por trauma o inflamación.

4. La Calidad del tejido superviviente: Aún después de lograr la supervivencia, la adecuada transformación y la conectividad funcional del tejido implantado es necesario mantenerlo sano y activo. Uno de los más increíbles y recientes hallazgos en el campo de las Neurodegeneraciones es que en la mayor parte de estas enfermedades existe un “contagio” célula a célula por un mecanismo semejante al observado en los priones. Por ejemplo, al colocar una célula afectada por la demencia de Alzheimer junto a una célula normal, con el tiempo esta última comienza a presentar las características típicas de la enfermedad como la formación de ovillos intracelulares y la muerte por apoptosis. Esto ha sido confirmado incluso en pacientes trasplantados con más de 10 años de supervivencia. Aquí hay mucho trabajo por delante, para lograr que las células trasplantadas permanezcan sanas, incorruptas en un ambiente de escombros metabólicos y señales nocivas.

5. Complejidad anatómica y funcional de las Neurodegeneraciones: Hoy conocemos que ninguna Neurodegeneración es sencilla o localizada. Todas estas enfermedades impactan sobre varios sistemas y circuitos y un trasplante particular no puede compensar este grado de disfunción. Arreglar el hipocampo no cura el Alzheimer; parar la pérdida de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra no detiene la enfermedad de Parkinson. Probablemente el tratamiento con Células Madres requiera más de un punto de abordaje o el uso de señales que transformen etapas muy tempranas de la cascada de eventos.

6. El trasplante debe ser al menos igual de efectivo y seguro que las terapias existentes: Este es un punto fundamental. Actualmente existen tratamientos farmacológicos efectivos (aunque limitados) y seguros para el tratamiento de las Neurodegeneraciones. El trasplante de células sólo es aceptable si resulta un avance en relación con estos tratamientos. En el caso de la demencia de Alzheimer los trasplantes son superados por el tratamiento farmacológico con Memantina y Anticolinesterásicos. Lo mismo suceden en la enfermedad de Parkinson donde existe gran cantidad de opciones terapéuticas, desde los medicamentos hasta la cirugía funcional. Vale destacar que actualmente NO EXISTE LA CURA PARA NINGUNA DE ESTAS PATOLOGÍAS, aunque sí se pueden lograr notables y duraderas mejoras en la calidad de vida de los pacientes.

En resumen, el uso de Células Madres sigue siendo un camino de investigación muy interesante para el tratamiento de las Neurodegeneraciones, sin embargo, aún existen obstáculos que deben resolverse para su aplicación clínica, así esta prometedora tecnología permanece en etapa experimental.

Fuentes:

Assessing the potential clinical utility of transplantations of neural and mesenchymal stem cells for treating neurodegenerative diseases.

Brain imaging after neural transplantation.

Dopamine cell transplantation in Parkinson's disease: challenge and perspective.