¿En qué consiste la Cirugía Funcional de la enfermedad de Parkinson?

La cirugía funcional es una de las opciones terapéuticas más efectivas en la enfermedad de Parkinson.  Aunque sus orígenes se remontan hasta el año 1909, cuando Horsley reseccionó la corteza motora para disminuir el temblor, es en la década de 1990 cuando estos procedimientos tienen un verdadero resurgimiento.

Actualmente el Núcleo Subtalámico, el Globo Pálido y el núcleo Ventral Intermedio del Tálamo son los blancos quirúrgicos más recurridos. Las particularidades de la cirugía funcional en la enfermedad de Parkinson son esencialmente similares a los procedimientos aplicados en las distonías y otros trastornos del movimiento.

Figura 1. Paciente acostado en la camilla quirúrgica, con el marco estereotáxico colocado durante una Subtalamotomía.

¿Cuándo se indica la cirugía?

La cirugía funcional se indica en los pacientes con diagnóstico de enfermedad de Parkinson en los que el tratamiento farmacológico no logre un adecuado control durante la mayor parte del día. En algunos pacientes la respuesta al tratamiento con Levodopa o Agonistas dopaminérgicos (Pramipexol, Ropinirol, Rotigotina etc.) es muy buena inicialmente, pero aproximadamente a los cinco años comienzan a notar las complicaciones motoras, por ejemplo, las fluctuaciones motoras caracterizadas por periodos en los que los medicamentos pierden su efecto o los beneficios son muy breves. Estos periodos se llaman episodios de OFF farmacológico o simplemente OFF.

También pueden existir problemas causados por los propios fármacos como las disquinesias inducidas por Levodopa que aparecen como movimientos bruscos o “meneos”.

En estos casos la cirugía funcional puede ser muy efectiva

¿Todos los pacientes son elegibles?

No todos los pacientes son elegibles. Primero debe descartarse que existan otras enfermedades que pudieran complicar la cirugía. Por eso es necesario realizar un chequeo prequirúrgico para determinar la presencia de hipertensión arterial, diabetes, insuficiencia cardiaca, deterioro cognitivo, psicosis y otras. Si se confirma que el balance riesgo/beneficio es adecuado entonces se puede proceder.

¿Cómo es la cirugía?

 Es una cirugía funcional de mínimo acceso guiada por imágenes y registros eléctricos. El paciente se mantiene alerta, despierto y cooperando durante la mayor parte del procedimiento que comienza con un pequeño trépano en la región frontal del cráneo. A través de estos orificios se introduce una guía que avanza hacia los núcleos profundos del cerebro (Núcleo subtalámico ó Globo pálido ó VIM del Tálamo, según sea la elección). Cada estructura cerebral tiene una localización y actividad eléctrica particular y específica que permite localizarlo.

Figura 2. Campo quirúrgico. Trepano en el cráneo que sirve como vía de entrada hacia las estructuras profundas del cerebro.

Una vez que se haya la estructura buscada se procede a anular la actividad patológica. Actualmente se usan dos mecanismos: La termo lesión (Subtlaamotomía, Palidotomía, Talamotomía) y la electro estimulación (Estimulación profunda del  Núcleo subtalamico, Globo Pálido, Tálamo) con efectos similares aunque cada una con ventajas y desventajas.

En cada etapa de la cirugía el paciente debe interactuar con el equipo quirúrgico, responder preguntas y hacer algunas tareas motrices y cognitivas para confirmar que todo va bien y no existen efectos adversos.

Al terminar el acto quirúrgico se ajustan los fármacos y comienza el post operatorio. Generalmente los pacientes necesitan menos de la mitad de las dosis previas a la cirugía.

¿Cuales son los beneficios esperados?

Cuando la cirugía es exitosa las mejoras son notables e inmediatas. El paciente experimenta como disminuye la rigidez, el temblor, la torpeza y la lentitud al mismo tiempo que las necesidades de Levodopa o Agonistas dopaminérgicos decrecen dramáticamente. En algunos pacientes las dosis bajan a más de la mitad de los requerimientos pre quirúrgicos. 

El impacto sobre las disquinesias o movimientos coréicos bruscos es aún mayor porque éstos desaparecen completa y definitivamente lo que facilita grandemente el manejo farmacológico.

Sin embargo, debemos aclarar que esta no es la cura de la enfermedad, sólo se trata de un tratamiento sintomático, orientado a mejorar la calidad de vida y facilitar el adecuado control farmacológico.

¿Cuáles son los efectos adversos más frecuentes?

Esta es una cirugía efectiva y segura. Sin embargo, como en toda cirugía existen riesgos y efectos secundarios cuya magnitud y frecuencia dependen de la experticia del equipo quirúrgico y los métodos empleados.

Los hematomas, las infecciones o la afectación de estructuras vecinas que cursan con defectos funcionales temporales o permanentes son los problemas más frecuentes y se encuentran en el orden del 5% de los procedimientos.

La ausencia de efectos beneficiosos se ve en un 3% y generalmente ocurre por un mal emplazamiento de los electrodos o por un tamaño insuficiente de la lesión.

Para saber más:
1. Combate a fondo al Parkinson. Granma Internacional 2011.
2. Guías Clínicas Basadas en la Evidencia para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. M. Álvarez. ECIMED 2011.

Sugerencias para el manejo del la Hipotensión Ortostatica en la enfermedad de Parkinson

Tengo enfermedad de Parkinson y me baja mucho la presión. A veces siento que se me van las fuerzas y caigo. ¿Qué puedo hacer para evitarlo?

La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la afectación de los movimientos voluntarios, sin embargo, también existe un compromiso de las fibras vegetativas encargadas de regular los variaciones  de la presión arterial relacionados con los cambios de posición.

Normalmente, cuando pasamos de la posición de acostado a sentarnos o estar de pié la sangre tiende a fluir hacia las piernas por el efecto de la gravedad. En las personas sanas este efecto es rápidamente contrarrestado por una serie de contracciones de los vasos que re-distribuyen las presiones del árbol vascular homogéneamente.

Figura 1. Distribución de la sangre (en rojo) en el cuerpo. A) En la posición de acostado se distribuye homogéneamente en la cabeza, el tórax y las piernas. B) En los suejetos con disautonomía al levantarse y ponerse de pié la sangre y el volumen tiende a acumularse en las regiones inferiores por gravedad. C) En los sujetos normales existen reflejos que rápidamente redistribuyen el flujo.

Estos reflejos vegetativos fallan en los pacientes con enfermedad de Parkinson de largo tiempo de evolución. Como consecuencia existe hipotensión e hipertensión ortostática, es decir, cuando la persona pasa rápidamente  de la posición acostado a parado disminuye la presión arterial de la mitad superior del cuerpo causando malestar y en ocasiones desfallecimiento. Usualmente al sentirse así los pacientes se reclinan o acuestan, lo que devuelve el flujo sanguíneo a las regiones superiores del cuerpo.

Para confirmar este fenómeno es necesario tomar la presión arterial mientras el paciente se encuentra acostado y luego dos minutos después de ponerse de pié. Si la diferencia de las presiones sistólicas es mayor de 20 mmHg o la diferencia de las presiones diastólicas es mayor de 10 mmHg entonces la prueba es positiva.

Por el mismo mecanismo puede existir una hipertensión ortostática que ocurre cuando el paciente con enfermedad de Parkinson y disautonomía está de pié y se acuesta. Por la falta de regulación vegetativa puede existir una hipertensión ortostática. Esto puede inducir el diagnóstico de hipertensión arterial con el consecuente tratamiento anti hipertensivo, lo que agravaría el cuadro.

Existen un grupo de medidas útiles para disminuir la intensidad y frecuencia de estos eventos:

- Usar vendas o medias elásticas en los muslos o el abdomen. Se deben aplicar sin mucha presión y se retiran durante los horarios de descanso. En nuestra opinión es una de las medidas más efectivas y con menos efectos secundarios.

- Evitar cambios de posición bruscos. Los cambios desde la posición de acostado a sentado o a estar parado deben ser lentos, con intervalos de dos minutos en cada posición: si esta acostado y se sienta espere dos minutos antes de incorporarse, luego espere dos minutos más para comenzar a caminar.

- Evitar periodos largos de bipedestación. Mantenerse de pie durante periodos prolongados o las caminatas largas pueden inducir eventos disautonómicos.  El exceso de calor y humedad asociada a las pérdidas por sudoración pueden empeorar las cosas.

- Levantar la cabecera de la cama 15 grados. Esto disminuye la diferencia desde la posición de acostado hasta la bipedestación.

- Evitar medicamentos hipotensores. En primer lugar los anti hipertensivos. También los anticolinérgicos  o fármacos que tengan un efecto similar.

- Modificar el tratamiento antiparkinsoniano: La levodopa y los agonistas dopaminérgicos  pueden disminuir la presión arterial y causar hipotensión ortostática. Sin embargo, son necesarios para mejorar el control motor de los pacientes con enfermedad de Parkinson por lo que no se aconseja su retirada. En cambio, las dosis pueden disminuirse y asociar estos fármacos con domperidona que disminuye los efectos periféricos dopaminérgicos y de esta manera evita los efectos adversos gastrointestinales y vegetativos.

- Modificar la dieta: Deben evitarse las grandes ingestas, el estómago muy lleno aumenta el riesgo de episodios de hipotensión ortostática. Las comidas deben distribuirse en cuatro horarios, sin excesos. También es adecuado aumentar la cantidad de líquidos en el día a 2 o 3 litros. Esto incluye el agua, los jugos, los caldos o sopas etc. A veces es necesario aumentar la carga de sal (NaCl) de la dieta o aplicarla directamente bajo la lengua en casos de episodios agudos.

- Usar medicamentos que aumenten la presión arterial. En ocasiones  las medidas anteriores no son suficientes y se requiere usar fármacos como el Ibuprofeno, Indometacina, Domperidona, Midodrine o Fludrocortizona. El Ibuprofeno es muy accesible y de fácil manejo. Se puede comenzar con media tableta dos veces al día.

Para saber más:
1. Combate a fondo al Parkinson. Granma Internacional 2011.

2. Guías Clínicas Basadas en la Evidencia para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . M. Álvarez. ECIMED 2011.

¿Existen formas familiares de la enfermedad de Alzheimer?

Las formas familiares son relativamente infrecuentes, menos del 10% y tiene un patrón autosómico dominante (AD), con debut en edades tempranas (Early Onset Alzheimer´s Disease ó EOAD), caracterizadas por deterioro cognitivo asociado a otros signos neurológicos como espasticidad, trastornos del control motor, ataxia y convulsiones.

Debut (años)    Cromosoma             Herencia                       Producto
Enfermedad de Alzheimer de Inicio Temprano
28-50            14                             Autosómico Dominante      Presenilina 1
40-50            1                             Autosómico Dominante       Presenilina 2
55-65            21                             Autosómico Dominante       Péptido Precursor de Amiloide (APP)
Enfermedad de Alzheimer de Inicio Tardío
Tarde o nunca   19                             Autosómico Recesivo       Apolipoproteína E4

Para saber más:
Alzheimer ́s Disease – The New Actors of an Old Drama

¿En la enfermedad de Alzheimer existen lesiones vasculares cerebrales como los Infartos o Hemorragias?

Más del 80% de los pacientes presenta angiopatía amiloide cerebral, que afecta a los vasos piales e intra cerebrales especialmente los capilares, los cuales se vuelven afinados, atróficos, fragmentados y torcidos. La membrana basal del endotelio está engrosada e interrumpida, con depósitos amiloides y de colágeno lo que se asocia a una respuesta inflamatoria vascular que incluye el endotelio, la microglia perivascular, los pericitos y los astrocitos, comprometiéndose el funcionamiento de la barrera hemato-encefálica (BHE) (Bowman et al., 2007).

La capa muscular muestra contracciones por segmentos y el plexo peri vascular está disminuido o ausente. Con frecuencia estos cambios se acompañan de lesiones isquémicas o hemorrágicas. 

Un meta-análisis que incluye 5 estudios y 450 pacientes (Cordonnier and van der Flier, 2011) encuentra que en el 23% de los casos existen  micro sangramientos caracterizados por un escape focal de hemosiderina desde los pequeños vasos sanguíneos anormales. La prevalencia de microsangramientos es mayor en pacientes con EA que en sujetos con Deterioro Cognitivo Ligero, mientras que en la población general es infrecuente. 

Los microsangramientos se distribuyen en regiones cortico-subcorticales con predominio del lóbulo occipital, patrón que comparte con la angiopatía amiloide (Zlokovic, 2008).

¿La Neuroprotección puede detener el Parkinson?

La Neuroprotección puede disminuir la velocidad de progresión de la enfermedad, pero aún no logra detenerla ni revertirla.

Las neurodegeneraciones se caracterizan por la pérdida crónica y lentamente progresiva de poblaciones neuronales específicas. En la enfermedad de Parkinson una de las regiones que se afectan con mayor intensidad y expresividad clínica es la vía nigroestriatal. Mas allá del tratamiento sintomático que intenta controlar los problemas motores sustituyendo el déficit de dopamina, la estrategia de Neuroprotección consiste en evitar o ralentizar la muerte neuronal y si es posible, recuperar los tejidos que ya han sido afectados.

Se han realizado muchas investigaciones con este objetivo, sin embargo, la neuroprotección es tan difícil de alcanzar como de medir.

Pudiéramos pensar que sólo tenemos que contar la cantidad de células que sobreviven en un plazo de tiempo luego de la intervención neuroprotectora, pero la sustancia nigra es prácticamente inaccesible ya que se localiza en lo profundo del encéfalo, en el mesencéfalo. Sin embargo, el uso de técnicas de imágenes funcionales como la Tomografía por Emisión de Positrones (Positron Emision Tomography ó PET) o la Tomografía por Emisión de Fotones Únicos (Single Photon Emision Tomography ó SPECT) permiten evaluar, aunque con limitaciones, el estado de las terminales dopaminérgicas y los cambios producidos por las intervenciones terapéuticas o la evolución de la enfermedad.

Por otro lado, la enfermedad de Parkinson es heterogénea, tiene etiologías, patrones de daño patológico, formas clínicas y evolutivas diferentes con formas agresivas y benignas, lo que complica la tarea de anticipar un pronóstico. Aún así, actualmente consideramos como norma que los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson tienen un rango de progresión entre 4 y 6 puntos por año, medido con la sección III de la Escala Unificada para la Evaluación de la Enfermedad de Parkinson (United Parkinson´s Disease Rating Scale ó UPDRS).

Hoy se considera que los tipos de diseño de mayor calidad para evaluación de neuroprotección son los de Retirada del Tratamiento (wash out) y el de Demora del Inicio del Tratamiento (wash in o delayed start). 

En el estudio de Retirada del Tratamiento se comienza con el medicamento activo en un grupo al mismo tiempo que con el placebo en el otro. Luego de un plazo se retira el tratamiento sintomático y se comparan ambos grupos buscando diferencias significativas atribuibles a una disminución de la velocidad de progresión de la enfermedad. 

El problema con este tipo de estudios consiste en que desconocemos el tiempo necesario para que desaparezcan los efectos sintomáticos, siendo además muy variables para cada individuo dependiendo del estado de la enfermedad y el principio activo evaluado.

Los estudios que aplican la Demora del Inicio del Tratamiento también comienzan con el fármaco activo en un grupo y el placebo en el otro pero se diferencian del diseño anterior en que la segunda fase comienza al sustituir el placebo por el principio activo. La diferencia entre los grupo debe mantenerse sólo si el principio activo ha producido una modificación del curso de la enfermedad. Éste probablemente es el diseño metodológicamente más limpio y aceptado actualmente.

En ambos se esperan tres tipos de resultados: 1. Efecto modificador del curso de la enfermedad (¿Neuroprotector?); 2. Efecto sintomático; 3. Efecto indeterminado.

Bajo estas condiciones se ha intentado probar el efecto neuroprotector de un grupo de tratamientos como la Vitamina E, el Riluzol,  la coenzima Q y el factor neurotrófico derivado de la línea glíal (GDNF) pero los resultados no han sido significativos.

La evaluación de la Levodopa o los agonistas dopaminérgicos como agentes neuroprotectores no ha sido concluyente ya que existe la interferencia de su efecto sintomático. Sin embargo, existe un estudio que aplicó el diseño de Demora del Inicio del Tratamiento e intentó probar, aunque sin éxito, el efecto neuroprotector del Pramipexol.

Los Inhibidores de la enzima Mono Amino Oxidasa B (IMAO-B) han sido evaluados en tres grandes estudios: el DATATOP (Deprenyl and Tocopherol Antioxidative Therapy of Parkinsonism), TEMPO y el ADAGIO (Attenuation of Disease progression with Azilect Given Once daily). Este último emplea un diseño de Demora del Inicio del Tratamiento en el que se demuestra que el grupo con Rasagilina tuvo a los nueve meses una progresión más lenta que el grupo placebo, con una diferencia estadísticamente significativa de 1,7 puntos en la escala UPDRS, lo que representa una discrepancia del 38% a favor del efecto neuroprotector de la Rasagilina.

En un ensayo clínico a doble ciego se encontró un aumento de las capacidades cognitivas en pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con Rasagilina con diferencias significativas para los dominios de fluencia verbal, prueba de Stroop y el span de dígitos reversos. Esto resulta particularmente interesante en un momento en que las complicaciones no motoras y fundamentalmente el deterioro cognitivo y la demencia se reconocen como el mayor problema a solucionar en los pacientes de larga evolución. Queda por determinar cómo se produce este beneficio y si puede mantenerse en el tiempo.

Actualmente existe un intenso debate en la comunidad científica sobre la importancia de estos resultados así como el alcance y las limitaciones de los ensayos sobre neuroprotección.

¿Se puede diagnosticar el Alzheimer antes de la Demencia?

La enfermedad de Alzheimer es mucho más que Demencia. Los primeros daños ocurren a nivel celular y molecular y pueden ser detectados décadas antes de los cambios de memoria. Esto es lo que ha demostrado la investigación conducida por Eric M Reiman en la que se demuestra que los primeros cambios pueden ser detectados entre 15 a 20 años antes de las primeras quejas.

Lo primero en suceder (15 a 20 años antes de la Demencia) es un cambio en el metabolismo del Amiloide cerebral, con acumulación de residuos beta-42 en el tejido cerebral al mismo tiempo que disminuyen los niveles de este péptido en el  Líquido Cefalorraquídeo.

Le sigue una disminución de las conexiones entre neuronas (sinapsis) que puede ser comprobada con técnicas sofisticadas como la Resonancia Magnética Funcional o el PET con Fluoro Deoxi Glucosa (PET-FDG).

Más adelante (5 a 10 años antes de la Demencia) existe un aumento de la proteína Tau, normal y fosforilada, también detectable en el Líquido Cefalorraquídeo.

Hasta este momento el sujeto permanece asintomático, con una función mental y un desempeño cognitivo normal, sin embargo, la enfermedad de Alzheimer ha estado avanzando lentamente, minando los circuitos cerebrales y llevando al límite los mecanismos de compensación y la reserva cognitiva.

La atrofia cerebral sólo se presenta algunos años o meses antes de que comiencen los primeros problemas de memoria, momento conocido como Deterioro Cognitivo Mínimo. Luego de esto la enfermedad de Alzheimer se hace obvia porque la persona continua perdiendo facultades hasta requerir ayuda para las actividades de la vida diaria.

El reconocimiento de las etapas muy tempranas en la enfermedad de Alzheimer es fundamental para el tratamiento preventivo exitoso.

Para saber más:

New Diagnostic Criteria for Alzheimer's Disease and Mild Cognitive Impairment for the Practical Neurologist; Andrew E Budson; Paul R Solomon;  Pract Neurol. 2012;12(2):88-96.

Brain imaging and fl   uid biomarker analysis in young adults at genetic risk for autosomal dominant Alzheimer’s disease in the presenilin 1 E280A kindred: a case-control study; Eric M Reiman; Lancet Neurology 2012.

Pre-dementia clinical stages in presenilin 1 E280A familial early-onset Alzheimer’s disease: a retrospective cohort study; Natalia Acosta-Baena; Lancet Neurology 2011.

¿Qué son los Ovillos Neurofibrilares del Alzheimer?

Los Ovillos Neurofibrilares (ONF) se encuentran dentro de las neuronas y son ocasionados por la acumulación de inclusiones en forma de llama alargada y a veces forman una cesta alrededor del núcleo. Son basófilos a la tinción hematoxilina y eosina (HE) y se impregnan fuertemente con tinciones de plata. Sucesivamente las inclusiones llenan el citoplasma, particularmente en el soma y la dendrita apical provocando la neuorodegeneración y muerte neuronal principalmente por mecanismos apoptóticos, quedando luego sólo el citoesqueleto como nódulos sepulcrales o fantasmas.

El desarrollo de nuevas técnicas de tinción permite visualizar las proteínas Tau fosforiladas (Tau-p)  cuando aún son solubles, en estados cada vez más tempranos llamados pre-fibrilares, que son la base de la clasificación según los estados evolutivos de Braak, lo que ha sugerido cambios en los criterios diagnósticos patológicos.

Los ONF se distribuyen en regiones muy características como el alocortex entorrinal y perirrinal, región CA1 del hipocampo y amígdala. También se encuentran en el núcleo basal de Meynert, Isocortex temporal (áreas 20 y 21 de Brodmann) y el resto de las estructuras hipocámpicas (CA3, CA4, giro dentado y presubículo). Los ONF coinciden con las PS en regiones fronto temporales aunque su presencia es menor fuera de las estructuras límbicas.

Estudios recientes realizados con pacientes con diagnóstico probable de EA demuestran que menos de un tercio de los casos presentaban una patología “pura”, siendo más frecuente la asociación de las PS y los ONF con lesiones vasculares (50%) o cuerpos de Lewy (20%).

Para saber más:

Alzheimer´s Disease – The New Actors of an Old Drama